Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M05BX04
Wirkungsmechanismus
RANKL existiert als transmembranes oder lösliches Protein. RANKL ist essentiell für die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten, die als einziger Zelltypus für die Knochenresorption verantwortlich sind. Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivität ist bei metastatischer Knochenerkrankung ein entscheidender Mediator der Knochenzerstörung. Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität RANKL bindet und dessen Interaktion mit RANK hemmt. Als Folge reduzieren sich Zahl und Aktivität der Osteoklasten, was die Knochenresorption und die krebsbedingte Knochenzerstörung vermindert.
In präklinischen Modellen resultiert die Hemmung von RANKL zudem in einer geringeren Zahl an Knochenläsionen und einer verzögerten Bildung von De-novo-Knochenmetastasen. Die Inhibition von RANKL reduziert zudem das Wachstum von Skeletttumoren in Kombination mit Zytostatika (additiver Effekt). In anderen präklinischen Modellen bewirkt die Hemmung von RANKL eine Reduzierung der hormoninduzierten Proliferation des Brustepithels.
Pharmakodynamik
Bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde unter Behandlung mit Denosumab 30 mg oder 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) und ebenso bei Behandlung mit Denosumab 60 mg oder 180 mg alle 12 Wochen eine schnelle Reduktion der Marker für das Ausmass der Knochenresorption (uNTx/Kreatinin, Serum-CTx) gezeigt. Die Hemmung des Knochenumsatzes war reversibel. In der Kohorte mit 120 mg alle 4 Wochen (Q4W) wichen die uNTx/Kreatinin-Werte 36 Wochen nach der letzten XGEVA-Dosis im Median (Q1, Q3) um 23.5% (-71.5%, 153%) vom Ausgangswert ab; 34% dieser Patienten erhielten während der Zeit ohne Behandlung IV Bisphosphonate.
Ebenfalls wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren, die mit Bisphosphonaten vorbehandelt waren, mit Denosumab 180 mg alle 4 bzw. 12 Wochen nach 3- und 6monatiger Behandlung eine Reduktion von uNTx/Kreatinin von annähernd 80% erreicht.
Riesenzelltumoren des Knochens sind durch RANKL-exprimierende Stromazellen und RANK-exprimierende osteoklastäre Riesenzellen charakterisiert. Bei Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens bindet Denosumab an RANKL, was zu einer signifikanten Reduktion oder Elimination osteoklastärer Riesenzellen führt. In der Folge wird die Osteolyse gehemmt und proliferatives Tumorstroma wird durch neues nicht-proliferatives, differenziertes, dichtes Knochengewebe ersetzt.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung oder Riesenzelltumoren des Knochens keine neutralisierenden Antikörper gegen XGEVA beobachtet. In einem sensitiven Immunassay wurden <1% der bis zu 3 Jahre mit Denosumab behandelten Patienten positiv auf bindende nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Änderungen der Pharmakokinetik und Toxizität sowie des klinischen Ansprechens wurden nicht festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren
Die Wirksamkeit und Sicherheit von XGEVA wurde in drei randomisierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudien an IV-Bisphosphonat-naiven Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankung mit Ausdehnung auf die Knochen überprüft. Die Studien verglichen 120 mg XGEVA, alle 4 Wochen subkutan verabreicht, und 4 mg Zoledronsäure (dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion), alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten eines oder mehrerer skelettbezogener Ereignisse (SRE, skeletal related events), welche wie folgt definiert waren: pathologische Fraktur, Knochenbestrahlung, Knochenoperation oder Rückenmarkskompression.
In allen Studien reduzierte Denosumab das Risiko eines oder mehrerer SRE (erstes und nachfolgende).
In Studie 1 (2'046 Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p<0.0001 für Non-Inferiority und p=0.0101 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug für Zoledronsäure 26.4 Monate und wurde in der Denosumab-Gruppe nicht erreicht. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 23% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.77 [0.66, 0.89]; p=0.0012 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 26% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.74 [0.59, 0.94]; p=0.0121 für Superiority). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patientin (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.45 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.58 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 2 (1'776 Patienten mit soliden Tumoren (ausgenommen Brust- und Prostatakrebs) und Knochenmetastasen (89.9%) oder multiplem Myelom (10.1%)) reduzierte Denosumab das Risiko eines ersten SRE gegenüber Zoledronsäure um 16% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.84 [0.71, 0.98]); (p=0.0007 für Non-Inferiority); bezüglich der Superiority ergab sich keine statistische Signifikanz. Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 16.3 Monate in der Zoledronsäure- und 20.6 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse, bei der das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs untersucht wurde, betrug die Rate-Ratio (95% CI) für Denosumab verglichen mit Zoledronsäure 0.90 (0.77, 1.04), p=0.1447. Denosumab reduzierte ebenfalls das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.63, 0.97]; p=0.0256). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.86 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 1.04 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In Studie 3 (1'901 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen) reduzierte Denosumab das Risiko eines SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.95]; p=0.0002 für Non-Inferiority und p=0.0085 für Superiority). Die mediane Dauer bis zum ersten SRE betrug 17.1 Monate in der Zoledronsäure- und 20.7 Monate in der Denosumab-Gruppe. In einer Multiple-Event-Analyse reduzierte Denosumab zudem das Risiko eines ersten und nachfolgender SREs gegenüber Zoledronsäure signifikant um 18% (Rate-Ratio und 95% CI: 0.82 [0.71, 0.94]; p=0.0085 für Superiority). Denosumab reduzierte auch das Risiko der Zeit bis zur ersten Knochenbestrahlung um 22% (Hazard-Ratio und 95% CI: 0.78 [0.66, 0.94]; p=0.0071). Die durchschnittliche jährliche Inzidenz von Ereignissen pro Patient (skelettbezogene Morbiditätsrate) betrug 0.79 pro Jahr in der Denosumab-Gruppe und 0.83 pro Jahr in der Zoledronsäure-Gruppe.
In allen drei Studien waren die Krankheitsprogression und das Gesamtüberleben unter Denosumab ähnlich wie unter Zoledronsäure. In einer kombinierten, prospektiv festgelegten Analyse aller drei Studien betrug die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben 0.99 (95% Cl: 0.91, 1.07). Ausnahmen waren NSCLC, wo das Gesamtüberleben für Denosumab länger ausfiel (Hazard-Ratio 0.79; 95% CI: 0.65, 0.95; n=702) und multiples Myelom, wo das Gesamtüberleben für Zoledronsäure länger war (Hazard-Ratio 2.26, 95% Cl: 1.13, 4.50; n=180).
Klinische Wirksamkeit bei Riesenzelltumor des Knochens
In zwei offenen, unkontrollierten Phase-II-Studien (Studien 4 und 5) mit 554 Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens, deren Tumor entweder nicht resezierbar war oder dessen chirurgische Entfernung mit hoher Morbidität verbunden wäre, wurde alle 4 Wochen 120 mg XGEVA subkutan injiziert mit einer «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit XGEVA abbrachen, traten in die mindestens 60-monatige Sicherheitsnachbeobachtungsphase ein. Die erneute Behandlung mit XGEVA während der Sicherheitsnachbeobachtung war bei Patienten erlaubt, die initial auf XGEVA angesprochen hatten (z.B. bei einem Rezidiv).
Studie 4 umfasste 37 erwachsene Patienten mit histologisch gesichertem nicht resezierbarem oder rezidivierendem Riesenzelltumor des Knochens. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Ansprechrate, definiert als mindestens 90%ige Eliminierung der Riesenzellen gegenüber der Baseline (oder vollständige Elimination der Riesenzellen in Fällen, in denen die Riesenzellen <5% der Tumorzellen ausmachen) oder durch Röntgenuntersuchung bestätigte Progressionsfreiheit der Zielläsion in Fällen, in denen keine Histopathologie zur Verfügung stand. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85.7% (95% CI: 69.7, 95.2) ein Ansprechen auf die XGEVA-Behandlung. Alle 20 Patienten (100%) mit einer histologischen Beurteilung entsprachen den Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei den radiologischen Untersuchungen bei 10 (67%) keine Progression der Zielläsion.
Studie 5 umfasste 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumor des Knochens. 28 dieser Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt. Die Patienten wurden einer der drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht heilbarer Erkrankung (z.B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschliesslich pulmonaler Metastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ heilbarer Erkrankung, deren geplante Operation mit einer schweren Morbidität assoziiert war (z.B. Gelenkresektion, Amputation von Gliedmassen oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an der Studie 4 teilgenommen hatten und die in diese Studie übernommen wurden. Die Endpunkte der Studie waren die Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) in Kohorte 1 und der Anteil Patienten ohne chirurgischen Eingriff bis Monat 6 in Kohorte 2. Die Wirkung auf Schmerzen sowie der klinische Nutzen wurden ebenfalls beurteilt.
Eine retrospektive Interimsanalyse umfasste eine unabhängige Bewertung der radiologischen bildgebenden Daten der Patienten, die in die Studien 4 und 5 aufgenommen wurden. Von den 305 Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in die Studien 4 und 5 eingeschlossen waren, hatten 190 mindestens einen auswertbaren Ansprechzeitpunkt und wurden in die Analyse aufgenommen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Objektives Ansprechen der Behandlung bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens

a Exaktes Konfidenzintervall
b NS=nicht schätzbar
Die Patienten wurden anhand folgender Kriterien für das Ansprechen beurteilt, um das objektive Tumoransprechen zu bestimmen:
·Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) zur Beurteilung der Tumorlast, basierend auf Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT),
·Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zur Beurteilung des metabolischen Ansprechens mittels Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET),
·Modified Choi Criteria zur Beurteilung der Tumorgrösse und -dichte mittels Hounsfield-Einheiten, basierend auf CT/MRT (Dichte/Grösse).
In dieser retrospektiven Interimsanalyse führte XGEVA zu einem objektiven Tumoransprechen bei 71.6% (95% CI: 64.6, 77.9) der Patienten (siehe Tabelle 1). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3.1 Monate (95% CI: 2.89, 3.65). Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht abschätzbar, da es bei einigen Patienten zur Krankheitsprogression kam, mit einem medianen Follow-up von 13.4 Monaten. Die Resultate zur Wirksamkeit bei skelettal ausgereiften Jugendlichen schienen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
In der abschliessenden Analyse hatten 500 der 501 auswertbaren Patienten (99.8%) (d.h. diejenigen mit einer Beurteilung des Krankheitsstatus nach Baseline) aus den Kohorten 1 und 2 als bestes vom Prüfarzt berichtete Ansprechen eine stabile Erkrankung oder besser (CR bei 195 Patienten [38.9%], PR bei 161 Patienten [32.1%] und stabile Erkrankung bei 144 Patienten [28.7%]).
In Kohorte 1 war die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression bei der abschliessenden Analyse unerreicht, da es nur bei 28 von 260 behandelten Patienten (10.8%) zu einer Krankheitsprogression kam. In Kohorte 2 verlängerte XGEVA die Zeit bis zur Operation, verminderte die Morbidität der geplanten Operation und verminderte den Anteil der Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten. 219 der 238 (92.0%; 95% CI: 87.8%, 95.1%) auswertbaren Patienten, die mit XGEVA behandelt wurden, wurden bis Monat 6 keiner Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2 mit einer Zielläsion bei Baseline oder im Verlauf der Studie ausserhalb von Lunge oder Weichteilgewebe konnte bei insgesamt 82 Patienten (34.3%) eine Operation während der Studie vermieden werden. Von den 157 Patienten, bei denen während der Studie eine Operation wegen Riesenzelltumor im Knochen durchgeführt wurde, wurde bei 106 (67.5%) ein Verfahren angewandt, das zu geringerer Morbidität führt als dasjenige, das bei Studienbeginn ursprünglich geplant war (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2. Verteilung der geplanten Operationen vs. der tatsächlich durchgeführten Operationen bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (Kohorte 2)

N=Anzahl der Patienten aus Kohorte 2 im Wirksamkeitsanalyse-Set, ausschliesslich derjenigen, die bei Baseline eine Zielläsion in der Lunge/im Weichteilgewebe hatten oder bei denen während der Studie eine Operation einer Läsion in der Lunge/im Weichteilgewebe durchgeführt wurde
Wirkung auf Schmerzen
In der abschliessenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde eine klinisch bedeutsame Verminderung der schlimmsten Schmerzen (d.h. Abnahme um ≥2 Punkte gegenüber Baseline) bei 30.8% der Risikopatienten (d.h. diejenigen, deren Wert für die schlimmsten Schmerzen bei Baseline ≥2 betrug) innerhalb einer Behandlungswoche und bei ≥50% in Woche 5 berichtet. Diese Schmerzlinderung war über die Dauer der Studie anhaltend.