Interaktionen

Der Metabolismus von Farydak verläuft sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht durch CYP vermittelte Wege. Ca. 40% von Panobinostat wird über CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus über CYP2D6 und 2C19 war in vitro minimal. Arzneistoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein Pgp-Substrat.
In vitro ist Panobinostat ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat erhöhen können
Die gemeinsame Verabreichung einer 20-mg-Einzeldosis Panobinostat und Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Cmax und den AUC-Wert von Panobinostat um das 1.6- bzw. das 1.8-Fache verglichen mit der alleinigen Gabe von Panobinostat.
Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die als Begleitmedikation starke CYP3A4-Hemmer erhalten, sollte die Behandlung mit Panobinostat aufgrund fehlender Sicherheitsdaten in dieser Patientengruppe vermieden werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Sternfrüchten, Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft, Grapefruits bzw. Grapefruitsaft zu meiden, da diese bekanntlich Cytochrom-CYP450-3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.
Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat verringern können
Der über CYP3A4 verstoffwechselte Anteil von Panobinostat beträgt ca. 40%. In klinischen Studien bei multiplem Myelom war die Panobinostat-Exposition bei gemeinsamer Anwendung mit Dexamethason, einem dosisabhängigen leichten/moderaten CYP3A4-Induktor, um ungefähr 20% verringert. Es wird angenommen, dass sich starke Induktoren stärker auswirken und die Wirksamkeit von Panobinostat reduzieren. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren von CYP3A4 wie u.a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.
Stoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat steigen können
Panobinostat hat die Cmax und AUC von Dextromethorphan (einem empfindlichen Substrat von CYP2D6) um das 1.8- bzw. 1.6-Fache ansteigen lassen und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirkung auf ein empfindlicheres CYP2D6-Substrat grösser ist. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten, die CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Farydak mit sensitiven CYP2D6-Substraten (z.B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Tolterodin und Venlafaxin) sollten die einzelnen CYP2D6-Substrate entsprechend der Verträglichkeit mittels Dosistitration verabreicht und die Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse überwacht werden.
Erwartete Interaktionen
Verlängerung des QT Intervalls
Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).