Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Farydak wird als Kombinationsbehandlung angewendet, daher sollten vor Beginn der Behandlung mit Farydak auch die Verschreibungsinformationen für Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden.
Abnahme der Blutzellzahlen
Es wurde über hämatologische unerwünschte Arzneimittelreaktionen, einschliesslich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Schweregrad 3 bis 4), bei Patienten unter Behandlung mit Farydak berichtet. Vor Beginn der Therapie mit Farydak sollte daher ein grosses Blutbild erstellt und während der Behandlung häufig kontrolliert werden.
Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100x109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5x109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100x109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).
In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50x109/l - 25x109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Hämorrhagie
Unter Behandlung mit Panobinostat sind Hämorrhagien aufgetreten. Bei 4.2% der Patienten traten Hämorrhagien vom CTC-Schweregrad 3-4 einschliesslich Fällen von gastrointestinalen und pulmonalen Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang auf. Ärzte und Patienten sollten daher über das erhöhte Thrombozytopenie-Risiko und die Möglichkeit von Blutungen informiert sein, vor allem bei Patienten mit Gerinnungsstörungen, die eine antikoagulative Langzeittherapie erhalten.
Infektion
Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.
Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte keine Behandlung mit Farydak eingeleitet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Farydak sind bestehende Infektionen zu behandeln. Die Patienten sind während der Behandlung mit Farydak auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen. Wird eine Infektion diagnostiziert, sollte umgehend eine angemessene antiinfektive Behandlung erfolgen und eine Unterbrechung oder der Abbruch der Gabe von Farydak erwogen werden.
Bei Diagnosestellung einer invasiven systemischen Mykose ist Farydak abzusetzen und eine angemessene antimykotische Therapie einzuleiten.
Gastrointestinale Störungen
Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. «Dosierung/Anwendung»).
Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktische Antiemetika verabreicht werden. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten.
Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö sollte der Patient mit Antidiarrhoika oder einer zusätzlichen Therapie entsprechend den vor Ort üblichen Leitlinien behandelt werden. Falls erforderlich, können Flüssigkeit und Elektrolyte intravenös zugeführt werden. Arzneimittel mit abführenden Eigenschaften sollten aufgrund der Möglichkeit einer Verstärkung der Diarrhö mit Vorsicht angewendet werden. Den Patienten ist anzuraten, über die etwaige Anwendung von Laxativa mit ihrem Arzt zu sprechen.
Elektrokardiographische Veränderungen
Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. «Präklinische Daten»).
Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.
Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko einer QTc-Verlängerung mit fortlaufender Zeit nicht zunimmt.
Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.
Eine angemessene Überwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. «Dosierung/Anwendung»).
Farydak sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung oder mit signifikantem Risiko für die Entwicklung einer solchen mit Vorsicht angewendet werden. Dies sind unter anderem Patienten:
·Mit einem Long-QT-Syndrom.
·Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
Hepatotoxizität
Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat sind Leberfunktionsstörungen aufgetreten, in erster Linie leichte vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins.
Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. «Dosierung/Anwendung»).
Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).