Pharmakokinetik

Absorption
Die Absorption einer oralen Einzeldosis von 8 mg Galantamin aus Galantamin Filmtabletten erfolgt rasch. Die maximale Plasmakonzentration von 43 ± 13 ng/ml wird nach 1–2 Stunden erreicht, die mittlere AUCInf beträgt 427 ± 102 ng × h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Galantamin beträgt 88,5%.
Retardierte Galantamin Kapseln sind mit den b.i.d. Filmtabletten bezüglich AUC24 h und Cmin bioäquivalent. Die maximale Plasmakonzentration Cmax nach Einnahme von retardierten Galantamin Kapseln wird nach 4,4 Stunden erreicht und liegt etwa 24% tiefer als derjenige der Galantamin Filmtabletten.
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die AUC der retardierten Galantamin Kapseln. Cmax war um 12% erhöht und die Tmax um 30 Minuten verlängert.
Die Pharmakokinetik von Galantamin aus den retardierten Galantamin Kapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 bis 24 mg bei älteren und jüngeren Probanden dosisproportional. Die Steady-State Plasmakonzentration wurde innerhalb von 6 Tagen erreicht.
Nach Einzeldosierung oder wiederholter Verabreichung von retardierten Galantamin Kapseln 1x täglich, konnten keine Unterschiede der Pharmakokinetik festgestellt werden; dies deutet darauf hin, dass keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels stattfindet. Die AUC24 h und die terminale Halbwertszeit nach Einzeldosierung und wiederholter Verabreichung erreichen ähnliche Werte.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Galantamin beträgt: 17,7 ± 0,8%. In Vollblut ist Galantamin hauptsächlich (zu 52,7%) auf Blutzellen und auf Plasmaflüssigkeit (zu 39%) verteilt und nur zu 8,4% an Plasmaprotein gebunden. Die Blut/Plasma Konzentrationsrate von Galantamin beträgt 1,17.
Resultate von klinischen Studien bei Patienten zeigen, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer Patienten 30–40% höher liegen als diejenigen von gesunden jungen Probanden. Die Halbwertszeit ist ebenfalls leicht verlängert. Diese Effekte sind nicht auf die Alzheimer Demenz, sondern auf das erhöhte Alter und die eingeschränkte Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen.
Metabolismus
Die Wirksubstanz wird hauptsächlich durch N-Oxidation, N-Demethylierung, O-Demethylierung, Glucuronidierung und Epimerisation metabolisiert. Die O-Demethylierung war viel ausgeprägter bei Personen mit extensivem CYP2D6 Metabolismus. Nach Einnahme von radioaktiv markiertem Galantamin war der Ausscheidungsgrad der totalen Radioaktivität in Urin und Fäzes nicht verschieden bei schwachen und starken Metabolisierern.
In in-vitro Studien wurde bestätigt, dass es sich bei Cytochrom P450 2D6 und 3A4 um die wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme handelt, die am Metabolismus von Galantamin beteiligt sind.
Im Plasma von schwachen und starken Metabolisierern stellten unverändertes Galantamin und sein Glucuronid den grössten Anteil an Radioaktivität. Im Plasma von starken Metabolisierern war das Glucuronid von O-Desmethylgalantamin ebenfalls beträchtlich.
Keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethylgalantamin und O-Desmethylnorgalantamin) konnte nach einer Einzeldosis in seiner unkonjugierten Form im Plasma von schwachen oder starken Metabolisierern entdeckt werden. Norgalantamin war nach mehrfacher Applikation im Plasma von Patienten nachweisbar, betrug jedoch nicht mehr als 10% der Galantamin Werte.
Elimination
Galantamin zeigt eine Plasma Clearance von ca. 300 ml/min und ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 175 l. Die Elimination von Galantamin erfolgt bi-exponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit in der Grössenordnung von 7–8 h (bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ca. 10–11 h).
7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90–97% der Radioaktivität im Urin und 2,2–6,3% in den Fäzes wiedergefunden.
Nach i.v. und oraler Applikation wurden 18–22% der Dosis als unverändertes Galantamin innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden mit einer renalen Clearance von 65 ml/min, entsprechend 20–25% der totalen Plasma Clearance. Die terminale Halbwertszeit von retardierten Galantamin Kapseln entspricht in etwa derjenigen der Galantamin Filmtabletten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score von 5–6) ist vergleichbar mit der von gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 7–9) waren AUC und Halbwertszeit von Galantamin um ca. 30% erhöht.
Die Disposition auf Galantamin wurde bei jungen Probanden mit verschieden schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht. Mit abnehmender Kreatininclearence, verringerte sich die Elimination von Galantamin. Die Plasmakonzentration von Galantamin erhöhte sich bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clcr = 52–104 ml/min) um 38% und bei jenen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clcr = 9–51 ml/min) um 67% im Vergleich zu alters- und gewichtsmässig vergleichbaren gesunden Probanden (Clcr ≥121 ml/min). Pharmakokinetische Untersuchungen in der Bevölkerung und Simulationen wiesen daraufhin, dass bei Alzheimer Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung nötig ist, vorausgesetzt die Kreatininclearance beträgt mindestens 9 ml/min, da die Galantamin-Clearance in Alzheimer Patienten tiefer ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).