AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ferumoxytol.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia q.s.p 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravenösen Injektion.
Eine Durchstechflasche enthält 17 ml, entsprechend 510 mg elementarem Eisen als Ferumoxytol (30 mg Eisen/ml).
Rienso hat wenig durch Bleomycin nachweisbares Eisen und die Formulierung ist isotonisch und besitzt eine Osmolalität von 270–330 mOsm/kg. Das Präparat enthält keine Konservierungsmittel und hat einen pH-Wert von 6 bis 8.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rienso wird angewendet bei der Behandlung eines Eisenmangels bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung, wenn eine ausreichende Zufuhr durch orale Eisengabe ungenügend wirksam oder nicht möglich ist.
Der Eisenmangel muss durch geeignete Laboruntersuchungen nachgewiesen sein.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel darf nur verabreicht werden, wenn die personellen und therapeutischen Voraussetzungen für eine Notfallbehandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen gegeben sind. Die Behandlung soll durch einen in der Behandlung mit intravenösen Eisenpräparaten bei chronischer Niereninsuffizienz erfahrenen Arzt erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die empfohlene Dosierung sind zwei Injektionen von Rienso 510 mg im Abstand von etwa 1 Woche (2–8 Tage). Die Dosis sollte langsam appliziert werden mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/sec (30 mg/sec). Die Dosierung kann wiederholt werden, aber für eine Wiederholung der Dosis bei weiter bestehendem Eisenmangel liegen bisher nur limitierte Daten vor, insbesondere ist eine potentielle Akkumulation im Gewebe nicht ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rienso sollte Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, erst dann verabreicht werden, wenn sich der Blutdruck stabilisiert hat und der Patient mindestens eine Stunde der Hämodialyse absolviert hat.

Spezielle Populationen
Unter Berücksichtigung der häufigeren Begleitkrankheiten und kardialen Funktionsstörungen sollte die Verabreichung von Ferumoxytol mit Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Rienso wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und/oder Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen.

Leberinsuffizienz
Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Anzeichen einer Eisenüberladung.
Nicht durch einen Eisenmangel verursachte Anämie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Rienso wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Die Patienten müssen nach Injektion von Rienso über mindestens 30 Minuten auf Anzeichen einer Überempfindlichkeit überwacht werden. Rienso darf nur verabreicht werden, wenn die personellen und therapeutischen Voraussetzungen für die Notfallbehandlung von Anaphylaxie und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen gegeben sind. Anaphylaktische Reaktionen in Form von Herzstillstand, klinisch relevanter Hypotonie, Synkope und Nichtansprechbarkeit wurden berichtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in klinischen Studien mit 0,2%, andere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Rash, Urticaria und Atembeschwerden mit 3,6% berichtet.
Hypotonie: Nach jeder Injektion von Ferumoxytol sollte der Blutdruck über 30 Minuten überwacht werden.
Eisenüberladung: In tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine Speicherung von Ferumoxytol in Leber, Milz und Knochenmark bis zu 3 Monate nachgewiesen. Auf Symptome einer Eisenüberladung sollte geachtet werden, wie Kardiomyopathie, Überleitungsstörungen im Herz, Leberschmerzen, erhöhte Transaminasen, Hepatomegalie und Hautveränderungen wie «bronzing» (Melanin) oder Grau-Pigmentierung (Fe-Ablagerung).
Während der Behandlung mit Ferumoxytol ist regelmässig der Verlauf des Blutbildes und der Eisenparameter zu kontrollieren. Eine Behandlung mit Ferumoxytol darf nur erfolgen, wenn folgende Werte gegeben sind:
Hb <12 g/dl, Transferrinsättigung <20%, Ferritin <100 µg/l für Patienten, die nicht mit Hämodialyse behandelt werden oder Ferritin <200 µg/l für Patienten, die mit Hämodialyse behandelt werden. Im Rahmen einer Behandlung mit Erythropoietin ist eine erneute Verabreichung von Ferumoxytol von folgenden Werten abhängig zu machen: Zunahme der hypochromen Erythrozyten >5%, Abnahme des CHr (mittleres Hb der Retikulozyten) und Abfall des Quotienten von Ferritin/Transferrinsättigung. Auch im Rahmen einer Behandlung mit Erythropoietin sollte Rienso nicht angewendet werden bei einem Hb Wert >12 g/dl. Um eine Eisenüberladung zu vermeiden, sollte Rienso nicht angewendet werden, wenn das Serum-Ferritin >500 µg/l und die Transferrinsättigung >50% beträgt.
Bei regelmässiger Anwendung von Ferumoxytol wird empfohlen, einmal jährlich das Lebereisen zu kontrollieren.
Rienso darf in keinem Fall bei Patienten mit Symptomen einer Eisenüberladung angewandt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Herzinsuffizienz: Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sollten sorgfältig überwacht werden.
Leberinsuffizienz: Erfahrungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Durch Eiseneinlagerung in der Leber könnte eine Verschlechterung der Leberfunktion auftreten. Die Leberwerte sollten daher regelmässig überwacht werden.

Interaktionen

Es wurden keine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fe­rumoxytol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.
Die Anwendung von Rienso während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit
Die tierexperimentellen Daten zeigten, dass Ferumoxytol in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Rienso sollte bei Stillen nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund der potentiellen Benommenheit, Schwindel oder Müdigkeit sollte ein Mindestabstand von 30 Minuten nach Injektion eingehalten werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Daten im folgenden Abschnitt zeigen die Nebenwirkungen aus den 3 randomisierten, kontrollierten Phase III Studien. In diesen Studien wurden 605 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit 2 Injektionen Rienso während 2 bis 8 Tagen nacheinander behandelt.
Die am häufigsten genannten Nebenwirkungen von Rienso waren gastrointestinale Symptome (Diarrhö, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen), Kopfschmerzen, Benommenheit/Schwindel und Hypotonie. Alle traten bei weniger als 2,5% der Patienten auf.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder hypotensive Reaktionen wurden gelegentlich (weniger als 1 Fall von 100 Patienten) beobachtet. Sie wurden bei 0,2% (3/1562) der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beobachtet, die in klinischen Studien Ferumoxytol erhielten. Einer dieser drei Fälle wurde auch als anaphylaktoide Reaktion beschrieben. Alle Ereignisse klangen am Tag ihres Auftretens wieder ab.
Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).

Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Häufigkeit unbekannt: Angioödem.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit/Schwindel.
Häufigkeit unbekannt: Bewusstseinsverlust.
Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens (Dysgeusia), Parästhesie.

Funktionsstörungen des Herzens
Häufigkeit unbekannt: Herzstillstand, Störung der Herzfrequenz/des Herzrhythmus, Myokardischämien.

Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypotonie.
Gelegentlich: Flushing, Hypertonie.

Stoffwechselstörungen
Gelegentlich: Abnahme des Blutzuckerspiegels.

Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhö, Obstipation, Übelkeit.
Gelegentlich: Abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Störungen der Leberfunktion.

Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut, Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, periphere Ödeme.
Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Müdigkeit, Schmerzen, Fieber.

Überdosierung

Bisher keine bekannt. Eine übermässige Zufuhr von Rienso kann zur Akkumulation von Eisen in Organen und potenziell zu einer Hämosiderose führen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03AC
Rienso ist eine kolloidale Suspension in Wasser und Mannitol von Ferumoxytol-Nanopartikeln in der Grösse von 30–50 nm. Ferumoxytol ist ein Komplex aus einem superparamagnetischen Eisenoxid-Kern, welcher von einer Polyglucose Sorbitol Carboxymethylether (PSC) Kohlenhydrathülle umgeben ist. Rienso hat wenig durch Bleomycin nachweisbares Eisen. Die Ferumoxytol-Partikel werden von Makrophagen des retikuloendothelialen Systems von Leber, Milz und Knochenmark aufgenommen. Das Eisen wird intrazellulär in den Makrophagen aus den Eisennanopartikeln freigesetzt und tritt entweder in den intrazellulären Speichereisenpool (z.B. Ferritin) ein oder wird über Transferrin der Hämopoiese zur Verfügung gestellt.

Klinische Wirksamkeit
In drei randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studien wurde Ferumoxytol 2× 510 mg vs. orales Eisen (täglich 200 mg über 21 Tage) untersucht. Diese Studien umfassten ausserdem eine nicht-kontrollierte Nachbeobachtungsphase, in der Patienten mit persistierendem Eisenmangel zwei weitere intravenöse Injektionen mit 510 mg Rienso bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 2,04 g erhalten konnten. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung des Hämoglobins (Hb, g/dl) von Baseline bis Tag 35. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Änderungen in Transferrin-Sättigung (TSAT%), Ferritin (ng/ml) und Anteil der Patienten, die am Tag 35 Hb-Responder waren (definiert als Anteil der Patienten mit einem Anstieg des Hämoglobin-Wertes um mindestens 1,0 g/dl).
Eine Studie wurde bei Dialysepatienten durchgeführt. N= 114 Patienten mit Rienso und N= 116 Patienten mit oralem Eisen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich: 24–87 Jahre); 43% waren Frauen; 34% Kaukasier, 59% Schwarze und 7% gehörten anderen Rassen an. Alle Patienten erhielten vor und während der Studie Erythropoietin. Einschlusskriterien waren in 4 Wochen vor der Randomisierung 3 Werte von Hb ≤12 g/dl, Transferrinsättigung ≤30% und Ferritin ≤600 ng/dl. Am Tag 35 war unter Rienso das Hb 1,2 g/dl (9,9 g/dl auf 11,1 g/dl) gestiegen, bei oraler Eisengabe 0,5 g/dl (von 9,9 g/dl auf 10,4 g/dl gestiegen). Die TSAT betrug am Tag 35 nach Rienso 22,1% und nach oralem Eisen 10,7%.
Zwei Studien wurden bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.
In Studie 1 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 66 Jahre (Bereich: 23–95 Jahre); 60% waren Frauen; 65% Kaukasier, 32% Schwarze und 2% gehörten anderen Rassen an. In der Rienso-Gruppe erhielten 42% und in der Gruppe mit oralem Eisen 44% der Patienten bei Studienbeginn Erythropoietin. Das Hb stieg bei Rienso 0,8 g/dl (von 10,0 auf 10,8 g/dl) an, bei oralem Eisen 0,2 g/dl (von 10,0 auf 10,2 g/dl). Die TSAT betrug am Tag 35 im Rienso-Arm 21,2% und nach oraler Eisengabe 11,4%.
In Studie 2 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 65 Jahre (Bereich: 31–96 Jahre); 61% waren Frauen; 58% Kaukasier, 35% Schwarze und 7% gehörten anderen Rassen an. In der Rienso-Gruppe erhielten 36% und in der Gruppe mit oralem Eisen 43% der Patienten bei Studienbeginn Erythropoietin.
Das Hb stieg bei Rienso 1,0 g/dl (von 10,6,auf 11,6 g/dl) an, bei oralem Eisen 0,5 g/dl (von 10,7 auf 11,2 g/dl). Die TSAT betrug am Tag 35 im Rienso-Arm 22,1% und nach oraler Eisengabe 16,5%.
Nach Beendigung der kontrollierten Phasen der Phase-3-Studien konnten Patienten mit Eisenmangel und Anämie erneut behandelt werden und zwei weitere intravenöse Injektionen mit 510 mg Rienso bis auf eine kumulative Gesamtdosis von 2,04 g erhalten. Insgesamt 69 Patienten erhielten zwei weitere intravenöse Injektionen mit 510 mg Rienso und am Tag 35 nach diesen zusätzlichen Injektionen wies die Mehrzahl dieser Patienten (70%) einen Anstieg der Hämoglobin- und Eisenparameter (TSAT und Ferritin) auf. Die mittlere Änderung (± SD) des Hämoglobin-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert vor der erneuten Behandlung betrug bei Patienten mit einem Anstieg des Hämoglobin-Spiegels 0,86 (±0,68) g/dl und bezogen auf alle Patienten 0,5 (±0,8) g/dl.

Pharmakokinetik

Die Clearance (CL) nahm unter steigenden Ferumoxytol-Dosen ab. Eine Dosislinearität der Pharmakokinetik konnte nicht gezeigt werden.

Distribution
Das Verteilungsvolumen der superparamagnetischen Partikel (Vd) ist 3,2 L (bestimmt anhand der T1/T2 Relaxation). Ferumoxytol ist nicht dialysierbar. Präklinische Daten mit59 Fe markierten Partikeln zeigen, dass Eisen von Fe­rumoxytol in Leber, Milz und Knochenmark aufgenommen wird.

Metabolismus
Ferumoxytol wird hauptsächlich im retikuloendothelialen System zu den Komponenten Eisenoxid und Kohlenhydraten aufgespalten, wobei das aus dem Eisenoxid freigesetzte molekulare Eisen entweder als Ferritin gebunden wird oder via Transferrin der Erythropoese zur Verfügung gestellt wird.

Elimination
Die Elimintionshalbwertzeit von Ferumoxytol beträgt 15,8 Stunden. Die renale Elimination des Eisens ist vernachlässigbar. Ferumoxytol ist gemäss präklinischen Daten mit radioaktivem Ferumoxytol bis zu 3 Monate in Leber, Milz und Knochenmark nachweisbar. Über diese Zeit sind basierend auf Radioaktivität, Spuren von Abbauprodukten der Carbohydrathülle im Urin nachweisbar (0,2–1,0%). Die Elimination von Abbauprodukten der Carbohydrathülle findet überwiegend in Urin statt (70–80%) mit zusätzlicher Elimination in Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es sind keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt worden.
Es sind keine Studien bei Leberinsuffizienz durchgeführt worden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Nach einer 1-monatigen Ferumoxytol-Verabreichung von 18 mg Fe/kg/Tag an Ratten konnten jedoch 6 Monate später in der Leber noch immer erhöhte Hämorrhagie-Werte, Nekrosen und Hyperplasien des Gallengangs beobachtet werden.
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Rienso durchgeführt.
In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden Wirkungen nur unter Expositionen oberhalb der maximalen Exposition beim Menschen beobachtet:
– Bei Ratten, die i.v. Rienso in Dosen von bis zu 18 mg Fe/kg/Tag erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsleistung beobachtet (mittlere kumulative Dosis von 1350 mg Fe/kg bei männlichen und 450 mg Fe/kg bei weiblichen Ratten; die therapeutische Dosis beim Menschen beträgt 2,9 mg/kg/Tag). Rienso hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
In tierexperimentellen Langzeitstudien wurde gezeigt, dass Rienso bei männlichen Ratten die Reifung der Reproduktionsorgane verzögert und sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten der ersten Generation die Reproduktionsfähigkeit beeinflusste.
– Die Verabreichung von Rienso an Ratten während der Organogenese in für das Muttertier toxischen Dosen von 100 mg Fe/kg/Tag (die tägliche Exposition entsprach in etwa dem Doppelten der beim Menschen empfohlenen Dosis von 510 mg auf einer mg/m²-Basis) über 12 Tage (die kumulative Exposition betrug etwa das 11-fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) verursachte eine Abnahme des Fetalgewichts.
– Die Verabreichung von Rienso an Kaninchen während der Organogenese in für das Muttertier toxischen Dosen von 45 mg Fe/kg/Tag (die tägliche Exposition entsprach in etwa dem Doppelten der beim Menschen empfohlenen Dosis von 510 mg auf einer mg/m²-Basis) über 14 Tage (die kumulative Exposition betrug etwa das 12fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) verursachte eine Abnahme des Fetalgewichts, Fehlgeburten sowie Fehlbildungen bei den Feten (Gaumenspalten, Hydro- und Anenzephalie, verzögerte Entwicklungen der Zunge, Gallenblase, Knochen wie auch missgebildete Gliedmassen).
– In Studien zur Entwicklungstoxizität in späten Stadien, in denen weibliche Ratten von der Implantation bis zur Entwöhnung täglich Rienso erhielten, wurden unter Dosen von 60 mg Fe/kg (kumulative Dosis von 2100 mg Fe/kg; das 20fache des therapeutischen Zyklus von 1,02 g beim Menschen auf mg/m²-Basis) toxische Wirkungen auf das Muttertier (reduziertes Körpergewicht, Störung des Zyklus) beobachtet, während diese Dosis den Geburtsvorgang bei der Mutter nicht beeinflusste. Das Körpergewicht der Welpen der F1-Generation war bei der Geburt dosisabhängig reduziert.
– In einer Studie zu säugenden Ratten kam es 10–11 Tage postpartum nach einmaliger i.v. Verabreichung von etwa 100 mg Fe/kg (etwa das Doppelte der empfohlenen Dosis von 510 mg beim Menschen auf mg/m²-Basis) zu einer geringen Exkretion von Ferumoxytol oder einer von Ferumoxytol stammenden Radioaktivität in die Milch, und zwar sowohl bei unmarkiertem als auch bei59 Fe- oder14 C-markiertem Präparat. Die Exkretion war 8 bis 24 Stunden nach der Verabreichung am stärksten ausgeprägt.

Sonstige Hinweise

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung von Untersuchungen
In den 24 Stunden nach Verabreichung von Rienso können Laboruntersuchungen überhöhte Werte für die Eisen-Serumkonzentrationen und das an Transferrin gebundene Eisen liefern, da auch das Eisen im Ferumoxytol-Komplex gemessen wird.

Magnetresonanztomographie (MRT)
Die Verabreichung von Rienso kann vorübergehend die diagnostische Ausssagekraft von MRT-Untersuchungen beeinträchtigen. Planbare MRT-Untersuchungen sollten vor Verabreichung von Rienso erfolgen.
Rienso hat keinen Einfluss auf Röntgenuntersuchungen, Computertomographie (CT), Positronenemissionstomographie (PET), Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT), Ultraschall oder nuklearmedizinische bildgebende Verfahren.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung aufbewahren. Vor Licht geschützt lagern.
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Rienso wird als unverdünnte intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von bis zu 1 ml/sec (30 mg/sec) verabreicht.
Die Durchstechflaschen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Beschädigung prüfen.
Rienso darf nicht angewendet werden:
– wenn die Lösung Partikel enthält;
– wenn die Versiegelung aufgebrochen ist.
Jede Durchstechflasche Rienso ist für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

62033 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

Juli 2012.