Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE10
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade. Everolimus wirkt über Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion.
Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
Zwei primäre Regulatoren der mTORC1-Signalübertragung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerosekomplex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Ein Ausfall von TSC1 oder TSC2 bewirkt einen Anstieg der Konzentrationen von rheb-GTP, einer GTPase aus der Ras-Familie, die mit dem mTORC1-Komplex interagiert und ihn dadurch aktiviert.
Bei tuberöse Sklerose Komplex führen inaktivierende Mutationen im TSC1- oder im TSC2-Gen im gesamten Körper zur Bildung von Hamartomen und Subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) inklusive epileptischer Anfälle und Epileptogenese.
Das mTOR reguliert die Proteinsynthese und mehrere nachgeschaltete Zellfunktionen, die Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit und Epileptogenese haben könnten. Eine Überaktivierung von mTOR führt zu neuronaler Dysplasie, abweichender Axogenese und Dendritenbildung, erhöhten erregenden synaptischen Prozessen, reduzierter Myelinisierung und Störungen der laminaren Struktur des Kortex, was anomale neuronale Entwicklungen und Funktionen nach sich zieht. Präklinische Studien in Modellen zur Dysregulation von mTOR im Gehirn haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem mTOR-Hemmer wie Everolimus das Überleben verlängert, refraktäre epileptische Anfälle unterdrückt und die Entwicklung von neu auftretenden refraktären epileptischen Anfällen und einen vorzeitigen Tod verhindern kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Everolimus bei diesem neuronalen Modell von TSC hochwirksam ist und der Nutzen wahrscheinlich den Wirkungen auf die mTORC1-Hemmung zuzuschreiben ist.
Pharmakodynamik
Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen
Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Log für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.
Klinische Wirksamkeit
Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit refraktären epileptischen Anfällen
EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.
In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.
Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit > 25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis < 25%; ≥25% bis < 50%; ≥50% bis < 75%; ≥75% bis < 100%; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% < 6 Jahre, 30.9% 6 bis < 12 Jahre, 22.4% 12 bis < 18 Jahre und 18.3% > 18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).
Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p < 0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und < 0.001 (HT).
Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.
In allen Kategorien der Ansprechhäufigkeit gab es in den Behandlungsarmen Votubia LT- und HT mehr Responder als im Placeboarm. Darüber hinaus erlebten etwa doppelt so viele Patienten im Placeboarm eine Exazerbation der refraktären epileptischen Anfälle im Vergleich zu den Votubia LT- und HT-Armen.
Eine einheitliche und konsistente Wirkung von Votubia konnte in allen untersuchten Patientenuntergruppen, die bezüglich des primären Endpunkts ausgewertet wurden, beobachtet werden: Altersgruppe (Tabelle 0-3), Geschlecht, Ethnizität, Anfallstypen, Anfallshäufigkeit während der Baseline, Anzahl und Bezeichnung der gleichzeitig verabreichten AEDs, sowie TSC Merkmale (Angiomyolipom, SEGA, Status der kortikalen Tubuli).
Tabelle 0-3: EXIST-3 - Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen

Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit renalen Angiomyolipomen
Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
Zum Studieneinschluss war das Vorliegen von mindestens einem Angiomyolipom von ≥3 cm im längsten Durchmesser im CT/MRT gefordert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
Die beiden Behandlungsarme waren im Hinblick auf demografische Daten, Krankheitscharakteristika zu Behandlungsbeginn und Vorbehandlung mit gegen die Angiomyolipome gerichteten Therapien im Wesentlichen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 31 Jahre. 83.1% hatten Angiomyolipome ≥4 cm (28.8% mit Angiomyolipomen ≥8 cm), 78.0% hatten beidseitige Angiomyolipome und 39.0% hatten sich in der Vergangenheit einer renalen Embolisierung/Nephrektomie unterzogen.
Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8 - 53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0 – 9.0).
Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
Bei den mit Everolimus während der Studie behandelten Patienten wurden keine Fälle von Nephrektomie im Zusammenhang mit Angiomyolipom berichtet, und nur ein Fall von Nierenembolisation.
Konsistente Behandlungseffekte wurden in allen untersuchten Subgruppen bei der Untersuchung der primären Wirksamkeit beobachtet (d.h. EIAED use vs EIAED non-use, Geschlecht, Alter, Rasse).
Bei der Enduntersuchung wurde eine Verringerung des Volumens des Angiomyolipoms festgestellt, die sich bei längerfristiger Behandlung mit Votubia noch weiter besserte. Bei Woche 12, 96 und 192 wurden ≥30% Verringerungen des Volumens bei jeweils 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) und 85.2% (52/61) der behandelten Patienten festgestellt. In ähnlicher Weise wurden zu denselben Zeitpunkten ≥50% Verringerungen des Volumens bei jeweils 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) und 68.9% (42/61) der behandelten Patienten festgestellt.
Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02 – 0.37; p < 0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6 – 37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0 - 9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-Angiomyolipom-Läsionen nach 48 Wochen bei 62/100 Patienten (62%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 49/76 Patienten (64.5%). Bei 6 Patienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.
In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der SEGA unter Everolimus verglichen mit Placebo, basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung.
Von den eingeschlossenen Patienten wiesen 79.5% bilaterale SEGA auf, 42.7% hatten ≥2 SEGA-Zielläsionen, 25.6% wiesen ein vermindertes Grössenwachstum auf, bei 9.4% gab es Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion, 6.8% hatten radiographische Hinweise auf einen Hydrocephalus und 6.8% hatten sich vorgängig einer mit den SEGA zusammenhängenden chirurgischen Intervention unterzogen. Bei 94.0% bestanden zu Behandlungsbeginn Hautläsionen und 37.6% wiesen renale Angiomyolipome auf.
Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2 - 46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0 - 9.0) bei Placebo (p < 0.0001).
Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.
Während der gesamten Studie war bei keinem Patienten ein chirurgischer Eingriff aufgrund von SEGA erforderlich.
Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.
In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
Zusätzliche klinische Nutzen von Votubia, wie Reduzierung des Schweregrads von Hautläsionen und der Grösse der renalen Angiomyolipomen, wurden ebenfalls beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch bedeutsame Verbesserungen des Ansprechens bei Hautläsionen, mit Ansprechraten von 41.7% (95%-KI: 30.2, 53.9) im Votubia-Arm und 10.5% (95%-KI: 2.9, 24.8) im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 58.1% (95%-KI: 48.1, 67.7).
In einer prospektiven offenen Phase-II-Studie in 28 Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit subependymalen Riesenzellastrozytomen untersucht, das mediane Alter war 11 Jahre (Bereich 3 bis 34), 61% der Patienten waren männlich. Eines der Aufnahmekriterien war der radiologische Nachweis eines fortschreitenden Wachstums des SEGA.
Der primäre Endpunkt zur Bestimmung der Wirksamkeit war eine Veränderung des SEGA-Volumens im Lauf der 6-monatigen Behandlungskernphase, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung.
Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um > 75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um > 50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7 – 83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
Im Mittel nahm die SEGA Grösse von 2.45 cm3 (0.49-14.23) auf 1.30 cm3 bei Monat 6 ab. Der Unterschied war mit p<0.001 signifikant. Der Effekt auf die SEGA Volumenreduktion hielt während der Langzeitbeobachtung bis zum Monat 60 an.
Die Angiofibrome des Gesichts besserten sich bei 86.7% der Patienten bis Monat 6.
Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
Andere Studien
Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.