Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4- /PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- /PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Laktose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Wundheilungskomplikationen
Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, zu denen auch Votubia zählt. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.
Fertilität
Es wurde Amenorrhoe (einschliesslich sekundärer Amenorrhoe) beobachtet.
Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
Interaktionen
Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und auch ein Substrat und mässiger Inhibitor der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen können:
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden. Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor) verabreicht wurde.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
·Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5- fache erhöht)
Grapefruit, Grapefruitsaft und andere Lebensmittel mit einer bekannten Wirkung auf die Cytochrom P450- und PgP-Aktivität sollten während der Behandlung nicht eingenommen werden.
Substanzen, welche die Blutkonzentrationen von Everolimus senken können:
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- / PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- / PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
Eine Vorbehandlung von gesunden Probanden mit mehreren Dosen Rifampicin (ein starker CYP3A4- und PgP-Induktor) 600 mg täglich über 8 Tage gefolgt von einer Einzeldosis Everolimus erhöhte die Clearance von Everolimus nach oraler Gabe fast um das 3-fache und verminderte Cmax um 58% und die AUC um 63%.
Andere starke CYP3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) und Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sollten ebenfalls vermieden werden. Sie wurden nicht untersucht.
Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
Bei Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus kommt es zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30%. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t1/2 von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Everolimus erhöhte die Prä-Dosis-Konzentration der antiepileptischen Arzneimittel (Antiepileptic drugs, AED) Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Prä-Dosis-Konzentration dieser AEDs ist möglicherweise klinisch nicht relevant und für AED mit einem schmalen therapeutischen Index, z.B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen erwogen werden. Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von AED, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam und Zonisamid). Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von anderen AED, einschliesslich Valproinsäure, Topiramat, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin.