Pharmakokinetik

Absorption
Tabletten und dispergierbare Tabletten sind bioequivalent bezüglich AUC. Die Cmax von Everolimus, die mit den dispergierbaren Tabletten erreicht wurde, war jedoch etwas niedriger (64% verglichen mit 80% für die Tabletten). Die Pharmakokinetik von Everolimus ist dosisproportional. Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Votubia 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%.
Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 x 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus beträgt 17% bis 73% und ist im Bereich von 5 bis 5'000 ng/ml konzentrationsabhängig. Die Menge Everolimus im Plasma ist im therapeutischen Bereich ungefähr 20%. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 74%.
Das Distributionsvolumen Vss/F ist 342 ± 107 l.
Metabolismus
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente. Sechs Hauptmetaboliten: drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst und tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus bei.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.
80% werden in den Faeces und 5% mit dem Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Die Muttersubstanz konnte weder im Urin noch in den Faeces nachgewiesen werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/Min.) auf die orale Clearance (CL/F) von Everolimus gefunden.
Pädiatrische Patienten
Bei Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren unter Votubia Tabletten war die Cmin von Everolimus im Dosisbereich zwischen 1.35 mg/m2 und 14.4 mg/m2 ungefähr dosisproportional.
Bei jüngeren TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen wurde eine Tendenz zu einer geringeren auf die Dosis normierte (als mg/m2) Cmin beobachtet. Die mittlere Cmin (ausgedrückt als Median) normiert zu mg/m2 war in den jüngeren Altersgruppen geringer, was darauf hinweist, dass die Everolimus-Clearance (normiert zur Körperoberfläche) bei jüngeren Patienten höher ist.
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung von Krebspatienten wurde keine signifikante Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance gefunden.
Ethnizität
Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher Leberfunktion vergleichbar.