Präklinische Daten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Minipigs, Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lungen (erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringe Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von Hintergrundläsionen). Es gab keinen Hinweis für Nierentoxizität bei Affen und Minipigs.
Everolimus schien spontan Hintergrundkrankheiten (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herz bei Affen, Kokzidiosenbefall im Gastrointestinaltrakt bei Minipigs, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) zu verschlechtern. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionsspiegeln im Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit der Ausnahme der Ereignisse bei Ratten, welche wegen einer hohen Gewebsverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.
In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität.
In Untersuchungen zur Reproduktion bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt. Orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Exposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhalten) führten jedoch bei weiblichen Ratten zu erhöhter Häufigkeit von Präimplantationsverlust.
Everolimus konnte die Plazenta durchdringen und war für die Frucht toxisch. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich durch Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Veränderungen des Skeletts und Missbildungen (z.B. Sternumspalte) war bei 0.3 und 0.9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form von erhöhter Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten beschränkten sich die beobachteten Effekte auf eine schwache Verminderung des Körpergewichts und des Überlebens in der F1-Generation bei Dosierungen ≥0.1 mg/kg.
In Toxizitätsstudien mit juvenilen Ratten beinhaltete die systemische Toxizität eine verminderte Körpergewichtszunahme, Nahrungsaufnahme und verzögertes Erreichen einiger Entwicklungsparameter, mit vollständiger oder teilweiser Erholung nach Beendigung der Dosierung. Mit Ausnahme des für Ratten spezifischen Linsenbefunds (bei dem junge Tiere anfälliger zu sein schienen), scheint es keinen signifikanten Sensitivitätsunterschied juveniler Tiere auf die unerwünschten Wirkungen von Everolimus im Vergleich zu adulten Tieren zu geben. Eine Toxizitätsstudie mit juvenilen Affen zeigte keine relevante Toxizität. Das Potenzial für Wachstums-/Entwicklungsverzögerungen bei Langzeitbehandlung von SEGA-Patienten ist unbekannt.
Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 4.3- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.