Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubia informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen. Bestehende Infektionen sollten vor Behandlungsbeginn mit Votubia entsprechend behandelt werden und vollständig abgeklungen sein. Während der Einnahme von Votubia sollte auf Symptome und Anzeichen einer Infektion geachtet werden. Das erhöhte Infektionsrisiko ist insbesondere bei Shunt Patienten zu berücksichtigen.
Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Behandlung mit Votubia oder das Absetzen von Votubia in Erwägung gezogen werden. Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und dauerhaft abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
Bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, sind Fälle einer Infektion mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) aufgetreten, die zum Teil tödlich verliefen. Die PJP steht unter Umständen in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist, sollte daher eine PJP-Prophylaxe erwogen werden.
Impfungen
Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Votubia weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Votubia zu vermeiden. Bei Kindern mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen, die keine sofortige Behandlung benötigen, sollten die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
Nicht-infektiöse Pneumonitis
Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.
Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch leichte oder keine Symptome zeigen (Grad 1), können die Behandlung mit Votubia ohne Dosisänderung fortführen. Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung mit Votubia kann möglicherweise mit einer im Vergleich zur vorherigen Dosis um etwa 50% reduzierten Tagesdosis fortgesetzt werden.
In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 und 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Das Vorliegen einer infektiösen Ursache ist auszuschliessen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann nach Abklingen der Symptome mit Erreichen eines Grad 0-1 die Behandlung mit Votubia abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Dosis um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein endgültiger Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Votubia abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet. Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
Komplikationen bei oder nach Strahlentherapie
Schwerwiegende Strahlenreaktionen (einschliesslich Strahlenösophagitis, strahlenbedingter Pneumonitis und Hautschädigung durch Strahlen) wurden berichtet, wenn Everolimus während oder unmittelbar nach der Strahlentherapie angewendet wurde. Bei Patienten, die Everolimus in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Strahlentherapie anwenden, ist daher besondere Vorsicht erforderlich.
Ausserdem wurde bei Patienten, die Everolimus einnahmen und zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, über das Auftreten eines Radiation-Recall-Syndroms berichtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
Angioödem bei gleichzeitiger Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ACE-Inhibitor erhalten, besteht unter Umständen ein erhöhtes Risiko eines Angioödems (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung).
Ereignisse von Nierenversagen
Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet. Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichem Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen können (s. «Labortests und Überwachung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Stomatitis
Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
Labortests und Überwachung
·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Everolimus war erhöht bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion.
Bei Patienten ≥18 Jahre mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, ausser wenn der gewünschte Nutzen das Risiko überwiegt.
Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).