Unerwünschte Wirkungen

Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie «Indikationen»).
Tabelle 0-2: Gepoolte Sicherheitsdaten der TSC Studien mit Votubia

Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Fieber, Nasopharyngitis, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Ausschlag, Kopfschmerz, Amenorrhö, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Menstruation unregelmässig, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung, Hypercholesterinämie und Hypertonie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis < 1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.
Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 36.8 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 30 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).
Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (31%), Infektion der oberen Atemwege (28%), Pneumonie (15%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (13%), Pharyngitis (12%).
Häufig: Otitis media, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis.
Gelegentlich: Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.
Stoffwechsel– und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetit vermindert (12%), Hypercholesterinämie (11%).
Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (18%).
Gelegentlich: Geschmacksstörung.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (11%).
Häufig: Lymphödem.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (23%).
Häufig: Epistaxis, Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (71%), Diarrhöe (30%), Erbrechen (23%).
Häufig: Obstipation, Übelkeit, Abdominalschmerz, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie, Gastritis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Proteinurie, Kreatinin im Blut erhöht.
Gelegentlich: Akute Nierenschädigung.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
Sehr häufig: Amenorrhöa (17%), Menstruation unregelmässiga (13%).
Häufig: Menorrhagie, Eierstockzyste, vaginale Blutung.
Gelegentlich: Menstruation verzögerta.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; Erythem; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (18%), Akne (15%).
Häufig: Trockene Haut, Dermatitis akneiform.
Gelegentlich: Angioödem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (32%), Ermüdung (12%).
Untersuchungen
Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), LH (luteinisierendes Hormon) erhöht.
Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht.
a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufigkeit nicht bekannt: Radiation-Recall-Syndrom.
Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von Lungenembolie wurde in klinischen Studien berichtet.
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhoe (inkl. sekundärer Amenorrhoe) in Verbindung gebracht.
In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren)
Daten zur Sicherheit von Votubia wurden in zwei klinischen Studien mit Patienten mit TSC und SEGA erhoben, sowie in einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen.
Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.