Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Votubia ist durch einen in der Behandlung von Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC), und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung erfahrenen Arzt einzuleiten.
Votubia sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, und dann entweder stets während oder stets ausserhalb einer Mahlzeit.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis es zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten kommt.
Votubia ist in zwei galenischen Formen erhältlich: Tabletten und dispergierbare Tabletten.
Votubia Tabletten können für TSC mit SEGA und für TSC mit Angiomyolipom eingesetzt werden.
Votubia Tabletten wurden für die Verwendung bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen nicht untersucht und werden in dieser Indikation nicht empfohlen.
Votubia Tabletten sollten ganz mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut noch zerdrückt werden.
Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sollten die Votubia-Tablette(n) in einem Glas Wasser (etwa 30 ml) unmittelbar vor dem Trinken durch sanftes Rühren (ungefähr 7 Minuten) vollständig dispergieren.
Das Glas ist mit derselben Menge Wasser auszuspülen, und dieses Wasser muss ebenfalls vollständig getrunken werden, damit sichergestellt ist, dass die ganze Dosis eingenommen wird.
Votubia dispergierbare Tabletten sind ausschliesslich zur Behandlung von Patienten mit TSC mit SEGA empfohlen, und von Patienten mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen, und bei denen ein therapeutisches Drug-Monitoring durchgeführt wird.
Votubia dispergierbare Tabletten zerfallen in Wasser schnell und bilden eine Suspension, die in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden kann. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
Dosierung bei TSC mit renalen Angiomyolipomen bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis von Votubia beträgt 10 mg einmal täglich.
Dosierung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen bei Erwachsenen und Kindern
Für eine optimale therapeutische Wirkung ist eine sorgfältige Titration unter Überwachung der Everolimus Konzentration im Blut mithilfe eines validierten Tests erforderlich. Wenn möglich ist während der ganzen Behandlung hindurch für die therapeutische Arzneimittelüberwachung die gleiche Testmethode und das gleiche Labor zu verwenden.
Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
Die Dosierung richtet sich individuell nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA, in m²).
Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit SEGA:
Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.
Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel > 15 ng/ml beobachtet werden.
Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.
Tabelle 1: Votubia Anfangsdosis bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen

Dosisüberwachung, Titration und langfristige Dosisüberwachung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis X (angestrebte Konzentration/aktuelle Konzentration)
Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.
Langfristige Dosisüberwachung: Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
Bei TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit epileptischen Anfällen: Ist einmal eine stabile angestrebte Dosis erreicht, sollten die Talspiegel bei Patienten mit einer sich verändernden Körperoberfläche alle 3 bis 6 Monate und bei Patienten mit einer gleichbleibenden Körperoberfläche alle 6 bis 12 Monate während der Dauer der Behandlung überprüft werden.
Dosisanpassungen bei TSC mit renalen Angiomyolipomen, bei TSC mit SEGA und bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisreduktion, Unterbrechung oder Abbruch der Behandlung, sowie allfällige Massnahmen bei unerwünschten Wirkungen sollten auf der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt und einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
·Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
·Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
·Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Votubia kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
·Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Votubia abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
Mässig starke CYP3A4-/ PgP Inhibitoren
In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Wechsel zwischen den galenischen Formen
Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr ein bis zwei Wochen später überprüft werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Votubia ist nicht empfohlen für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex mit renalen Angiomyolipomen.
Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC, die SEGA aufweisen, entsprechen denen für erwachsene Patienten, mit Ausnahme von Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt.
Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten < 6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten < 18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Dosisanpassungen sind für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion abhängig von der Indikation (aufgrund der verschiedenen Dosierungsempfehlungen) und der Leberfunktion (Child-Pugh) vorzunehmen.
Patienten mit TSC mit renalen Angiomyolipomen
·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) des Patienten unter der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Patienten mit TSC mit SEGA oder mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – 75% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Dosisüberwachung»). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).