Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AB07
Rebif (Interferon beta-1a) besitzt die gleiche Aminosäuresequenz wie das natürliche Interferon beta. Es wird durch rekombinante Techniken aus Säugetierzellen (CHO = Chinese Hamster Ovary) gewonnen und ist wie das humane Protein glykosyliert. Die Interferone (IFNs) gehören zu einer Gruppe natürlich produzierter Glykoproteine und entfalten verschiedenartige, darunter antivirale, antiproliferative, differentiative und immunomodulatorische biologische Wirkungen.
Wirkungsmechanismus
Der präzise Wirkungsmechanismus von Rebif in Bezug auf die Multiple Sklerose wird noch untersucht.
Mit der Verabreichung von Rebif sind deutliche pharmakodynamische Veränderungen verbunden. Nach Verabreichung von subkutanen Dosismengen werden bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Multipler Sklerose Biomarker für Interferon-beta-1a (z.B. Spiegel von Beta-2-Mikroglobulin und Neopterin im Blutkreislauf sowie die intrazelluläre und die Serumaktivität von 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase) induziert.
Die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Injektion von Rebif 22 µg oder Rebif 44 µg (Rebif HSA-haltige oder Rebif HSA-freie Formulierung) waren 24 bis 48 Stunden für Neopterin, Beta-2-Mikroglobulin und 2'5'-Oligoadenylat-Synthetase, 12 Stunden für MX1 und 24 Stunden für Oligoadenylat-Synthetase 1 und Oligoadenylat-Synthetase 2 Genexpression.
Geschlechtsbezogene Effekte auf pharmakodynamische Parameter wurden nicht beobachtet.
Der Zusammenhang zwischen den Interferon-beta-Spiegeln im Serum sowie messbaren pharmakodynamischen Aktivitäten und dem(den) Mechanismus(Mechanismen), über den(die) Rebif seine Wirkung bei Multipler Sklerose ausübt, ist nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit
Auf Multiple Sklerose hinweisendes erstes klinisches Ereignis:
Bei Patienten mit einem ersten klinischen Ereignis, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose besteht (d.h. mit mindestens zwei klinisch stummen Läsionen im T2-gewichteten MRT mit einer Grösse von mindestens 3 mm, von denen mindestens eine ovoid, periventrikulär oder infratentoriell war), wurde eine 2-jährige kontrollierte klinische Studie mit Rebif durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten mit monofokalem oder multifokalem Auftreten der Erkrankung (d.h. Patienten mit klinischen Anzeichen für die Beteiligung einer einzelnen bzw. von mindestens zwei Lokalisationen im Zentralnervensystem). Andere Erkrankungen als Multiple Sklerose, welche die Befunde oder Symptome des Patienten besser erklärt hätten, mussten ausgeschlossen werden. Die Patienten wurden doppelblind randomisiert und erhielten entweder Rebif 44 µg dreimal wöchentlich, Rebif 44 µg einmal wöchentlich oder Placebo. Bei Übergang in eine klinisch definitive Multiple Sklerose (CDMS) wurden die Patienten unverblindet auf die empfohlene Dosierung von Rebif 44 µg dreimal wöchentlich umgestellt. Die Verblindung der anfänglichen Randomisierung wurde aufrecht erhalten.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Rebif 44 µg dreimal wöchentlich gegenüber Placebo waren wie folgt:
Im Vergleich zu Placebo verzögerte Rebif 44 µg dreimal wöchentlich das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur Multiplen Sklerose gemäss den McDonald-Kriterien über einen Zeitraum von 24 Monaten in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise (Log-Rank-Test: p <0.001). Die Risikoreduktion betrug 51% (HR = 0,49; 95%-KI [0,38; 0,64]) für Rebif 44 µg dreimal wöchentlich gegenüber Placebo.
Die mediane Zeit bis zur Entwicklung einer McDonald-MS betrug 97 Tage unter Placebo und 310 Tage unter Rebif 44 µg dreimal wöchentlich.
Gleichfalls wurde das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CDMS) in der Behandlungsgruppe mit Rebif 44 µg dreimal wöchentlich im Vergleich zu Placebo in statistisch signifikanter und klinisch relevanter Weise verzögert.
In der doppelblinden Phase reduzierte die Behandlung mit Rebif 44 µg dreimal wöchentlich im Vergleich zu Placebo die mittlere Anzahl kombinierter einzelner aktiver Läsionen («Combined Unique Active [CUA] Lesions») um 81% (p<0,001).
Schubförmige Multiple Sklerose und sekundär progrediente Multiple Sklerose
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rebif wurde an Patienten mit schubförmig-remittierender und sekundär progredienter Multipler Sklerose getestet. Sie erhielten dreimal wöchentlich zwischen 11 und 44 µg Interferon beta-1a (3 bis 12 Millionen I.E.) subkutan verabreicht.
Bei schubförmig-remittierendem Verlauf verlangsamt Rebif die Progression der Behinderung, reduziert die Frequenz (annähernd um 50% verglichen zum Ausgangswert und etwa um 30% verglichen mit Placebo) und den Schweregrad der Schübe.
Der Zeitraum bis zu einer bestätigten Verschlechterung der Behinderung (40ste Perzentile) wurde mit Rebif 22 µg um etwa 12 Monate, mit Rebif 44 µg um etwa 18 Monate verlängert.
Rebif verringert die mit MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie)-Aufnahmen nachgewiesene Krankheitsaktivität und -belastung. Bei mit Rebif behandelten Patienten werden weniger Hospitalisationen im Zusammenhang mit der Krankheit, ein längerer Zeitraum ohne Schub, sowie eine reduzierte Korticosteroid-Behandlung festgestellt. Der bessere Behandlungseffekt von Rebif 44 µg gegenüber Rebif 22 µg manifestiert sich ab dem dritten Therapiejahr und ist für die Jahre drei und vier signifikant.
In einer 3-Jahresstudie mit Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose hatte Rebif (HSA-haltige Formulierung) keine signifikante Wirkung auf das Fortschreiten der Behinderung, aber die Schubrate war um etwa 30% reduziert. Bei einem Patientenkollektiv, das in zwei Untergruppen (diejenigen mit und diejenigen ohne Schübe innerhalb von zwei Jahren vor Eintritt in die Studie) unterteilt worden ist, war keine Wirkung auf die Behinderung bei Patienten ohne Schübe feststellbar. Aber bei Patienten mit Schüben war der Anteil derjenigen mit Fortschreiten der Behinderung am Ende der Studie reduziert von 70% (Placebo-Gruppe) gegenüber 57% (Rebif 22 µg und 44 µg zusammen). Diese Ergebnisse, die in einer Untergruppe an Patienten a posteriori erzielt worden sind, sollten vorsichtig interpretiert werden.
Bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose ohne vorhandene Schubaktivität konnte eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen werden.
Primär progrediente Multiple Sklerose
Rebif wurde bei Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose nicht untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht verwendet werden.
Das Entwicklungsprogramm der HSA-freien Formulierung beinhaltete eigens eine zweijährige Sicherheits- und Immunogenitätsstudie unter Verwendung der neuen Rebif HSA-freien Formulierung an Patienten, die an Multipler Sklerose des wiederkehrenden/remittierenden Typs leiden.