Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ruxolitinibum ut ruxolitinibi phosphas.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum (E 460), carboxymethylamylum natricum A, hydroxypropylcellulosum (E 464), povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica (E 551), magnesii stearas.
Jede 5 mg Tablette enthält 71.45 mg Lactose-Monohydrat und 0.32 mg Natrium.
Jede 10 mg Tablette enthält 142.90 mg Lactose-Monohydrat und 0.65 mg Natrium.
Jede 15 mg Tablette enthält 214.35 mg Lactose-Monohydrat und 0.97 mg Natrium.
Jede 20 mg Tablette enthält 285.80 mg Lactose-Monohydrat und 1.29 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myelofibrose (MF)
Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie.
Polycythaemia vera (PV)
Zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea oder einer anderen zytoreduktiven Erstlinientherapie resistent sind oder diese nicht vertragen.
Graft-versus-Host-Krankheit (englisch Graft-versus-Host-Disease, GvHD)
Zur Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) vom Schweregrad 2 oder höher, die unzureichend auf eine systemische Kortikosteroidtherapie (Kortikosteroid-refraktäre aGvHD) angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie von myeloproliferativen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten durchgeführt werden.
Anfangsdosis
MF
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF bei Thrombozytenzahlen ≥50'000/mm3 basiert auf deren Werten (siehe Tabelle).
Bei Thrombozytenzahlen zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 existieren wenige vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2x täglich 5mg gegenüber 2x täglich 10mg («siehe Klinische Wirksamkeit»).
PV
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral.
Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.

Die Dosis kann nach den ersten 4 Wochen bei unzureichender Wirksamkeit in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
Die maximale Dosis von Jakavi beträgt 25 mg zweimal täglich. Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern stattdessen die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.
aGvHD
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter GvHD beträgt zweimal täglich 5 mg oral.
Die Dosis kann bei Bedarf und ausreichender Verträglichkeit frühestens nach drei Behandlungstagen auf die Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg erhöht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten mehr als 50% deren des ersten Behandlungstages beträgt. In mehr als 40% der Patienten der pivotalen Studie war eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 10 mg nicht möglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und die vorliegenden Daten konnten für die Maximaldosis keine bessere Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg belegen.
Empfehlungen zum Ausschleichen der Behandlung von Jakavi sind im Abschnitt «Therapiedauer» zusammengefasst.
Dosisanpassungen

Akute Graft-versus-Host-Krankheit
Vor Beginn der Therapie, alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann, wie klinisch angezeigt, sollten ein grosses Blutbild, einschliesslich Thrombozytenzahl und absoluter Neutrophilenzahl (ANC), erstellt sowie die Bilirubinwerte bestimmt werden.
Bei Nebenwirkungen muss die Dosis von Jakavi wie in der Tabelle beschrieben angepasst werden. Bei Dosisreduktionen kann die Dosis bei Patienten, die derzeit 10 mg Jakavi zweimal täglich erhalten, auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden; bei Patienten, die 5 mg zweimal täglich erhalten, kann die Dosis auf 5 mg einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten, die Jakavi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die klinischen und/oder Laborparameter wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurückkehren.

Therapiedauer
Die Behandlung von MF und PV kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.
Kommt es unter Maximaldosis zu einer Zunahme der Milzgrösse oder Verschlechterung der krankheitsassoziierten Symptome, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Bei GvHD kann ein Ausschleichen von Jakavi nach 6-monatiger Behandlung bei Patienten mit einem Ansprechen und nach Absetzen von therapeutischer Dosierung von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Die folgende schrittweise Dosisreduktion von Jakavi alle zwei Monate wird empfohlen: von 10 mg zweimal täglich auf 5 mg zweimal täglich auf 5 mg einmal täglich. Wenn bei oder nach dem Ausschleichen von Jakavi erneut Anzeichen oder Symptome einer GvHD auftreten, sollte eine erneute Eskalation der Behandlung erwogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden. Jakavi sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr unter 15 ml/min) nicht angewendet werden.

Ältere Patienten
Für ältere Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei pädiatrischen Patienten mit MF und PV nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi bei pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) mit aGvHD wurden bisher nur in 5 Patienten klinisch ausreichend untersucht, daher ist die Datenlage begrenzt. Bei pädiatrischen Patienten mit aGvHD ab 12 Jahren wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei GvHD-Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
Art der Anwendung
Jakavi wird oral eingenommen und kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein grosses Blutbild erstellt werden. Die Behandlung mit Jakavi kann Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie hervorrufen. Je nach klinischer Indikation können Plättchentransfusionen nötig sein. Patienten, welche eine Anämie entwickeln, können Bluttransfusionen benötigen. Es können auch Dosismodifikationen oder eine Unterbrechung für Patienten, welche eine Anämie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Eine Neutropenie (Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <500/mm3) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch vorübergehendes Absetzen von Jakavi behandelt.
Infektionen
Schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale und andere opportunistische Infektionen, inklusive Sepsis, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Jakavi behandelt wurden. Patienten sollten hinsichtlich des Risikos der Entwicklung schwerwiegender Infektionen untersucht werden. Die Patienten sollten sorgfältig bezüglich Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden und unverzüglich eine angemessene Behandlung erhalten. Die Therapie mit Jakavi sollte nur eingesetzt werden, wenn aktive schwerwiegende Infektionen behoben wurden.
Es wurde bei Patienten, die Jakavi erhielten, von Tuberkulose berichtet.
Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend den lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die Jakavi einnahmen, wurde über Erhöhungen der HBV-Last (HBV-DNA-Konzentration), mit oder ohne begleitende Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase, berichtet. Die Wirkung von Jakavi auf die Virusreplikation in Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten entsprechend klinischer Leitlinien behandelt und überwacht werden.
Progressive Multifokale Leukenzephalopathie
Es wurde von Progressiver Multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Ruxolitinib-Behandlung berichtet. Ärzte sollten aufmerksam für neuropsychiatrische Symptome sein, die auf PML hindeuten könnten. Falls Verdacht auf eine PML besteht, sollte die weitere Einnahme von Jakavi unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Bei PV-Patienten unter Behandlung mit Jakavi wurde über nicht-melanozytäre Formen von Hautkrebs (NMSC), einschliesslich Basalzell-, Plattenepithel- und Merkel-Zell-Karzinom berichtet. Die meisten dieser Patienten waren bereits zuvor längere Zeit mit Hydroxyurea behandelt worden und hatten NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese. Ein Kausalzusammenhang mit Ruxolitinib wurde nicht festgestellt. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko werden regelmässige Hautkontrollen empfohlen.
Lipid Anomalien / erhöhte Lipidwerte
Die Behandlung mit Jakavi wurde mit einer Erhöhung von Lipidparametern, einschliesslich Gesamtcholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL) Cholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) Cholesterin und Triglyceride in Verbindung gebracht. Eine Überwachung der Lipidwerte und Behandlung von Dyslipidämie gemäss den klinischen Richtlinien wird empfohlen.
Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE)
Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-lnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist.
Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit JAKAVI sind Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abzuwägen, insbesondere bei:
·Patienten über 65 Jahre,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
Die Patienten sollten über die Symptome schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Massnahmen bei deren Auftreten informiert werden.
Thromboembolische Ereignisse
Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Thromboserisiko, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (PE) und arterieller Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNFlnhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit JAKAVI behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei den mit JAKAVI behandelten Patienten und den Kontrollpatienten ähnlich.
Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse beurteilen. Patienten mit Thrombosesymptomen sollten umgehend untersucht und angemessen behandelt werden.
Sekundäre Malignome
Ein anderer JAK-Inhibitor hat das Risiko für maligne Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden), bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die JAKAVI nicht zugelassen ist.
Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit JAKAVI einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei:
·Patienten über 65 Jahre,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses (NMSC)).
Effekte bei plötzlichem Absetzen
Nach Absetzen der Behandlung mit Jakavi ist damit zu rechnen, dass die Symptome der MF erneut auftreten. Es gibt Fallberichte von Patienten, bei denen, insbesondere bei Vorliegen einer akuten interkurrenten Erkrankung, beim Absetzen der Behandlung mit Jakavi schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind. Bisher ist nicht bekannt, ob das Absetzen von Jakavi für diese Ereignisse verantwortlich war. Falls kein sofortiges Absetzen notwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der Jakavi-Dosis in Betracht gezogen werden, obwohl dessen Nutzen nicht gesichert ist.
Lactose
Jakavi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Ruxolitinib beeinflussen können
Starke CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich führte zu einer Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.91-Fache (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) für die AUC mit/ohne Ketoconazol (90%-Konfidenzintervall): 1.91 (1.72; 2.12)). Die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.
Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern bei MF- oder PV-Patienten angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden.
Es wurde kein signifikanter Einfluss von starken CYP3A4-Hemmern auf Parameter im pharmakokinetischem Populationsmodell bei GvHD-Patienten festgestellt. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer (z.B. Fluconazol): die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Fluconazol, einem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, in einer Einzeldosis von 400 mg und anschliessend 7 Tage lang in einer Dosis von 200 mg einmal täglich, führte zur Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 3.32-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Fluconazol (90%-Konfidenzintervall): 3.32 (3.02; 3.65)). Bei der Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind, sollte bei MF-, PV- oder GvHD-Patienten die Jakavi-Dosis um 50% reduziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Jakavi mit Fluconazol-Dosierungen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.
Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.27-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Erythromycin (90%-Konfidenzintervall): 1.27 (1.17; 1.38)).
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Patienten sollten aber bei Beginn der Therapie mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer hinsichtlich Zytopenien engmaschig überwacht werden.
CYP3A4-Induktoren: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 600 mg einmal täglich, führte zu einer Abnahme der Ruxolitinib AUC um das 0.292-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Rifampicin (90%-Konfidenzintervall): 0.292 (0.213; 0.400)) und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.
P-Glykoprotein und andere Transporter: In vitro war Ruxolitinib kein P-gp-Substrat. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.
Andere untersuchte Arzneimittelinteraktionen
CYP3A4-Substrate: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit oral verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUCinf um das 1.09-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.09 (1.03; 1.16)) und einer Erhöhung der Ruxolitinib Cmax um das 1.14-Fache (GMR für die Cmax mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.14 (1.05; 1.25)).
Orale Kontrazeptiva: Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte, dass Jakavi die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums, welches Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Daher wird nicht erwartet, dass die kontrazeptive Wirksamkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Gabe von Ruxolitinib beeinträchtigt wird.
In-vitro-Studien
Cytochrom-P450-Enzyme (CYP): Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Ruxolitinib führte nicht zu einer Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
Transportersysteme: Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 oder OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine wirksame Verhütung anwenden (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von <1% führen).
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von Jakavi während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Falls Jakavi während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über das Risiko für den Fetus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ruxolitinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten wurden in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Jakavi sollte jeweils individuell entschieden werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Jakavi nicht stillen.
Fertilität
In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Jakavi hat keine oder eine vernachlässigbare sedierende Wirkung, und es wird nicht angenommen, dass es die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen direkt beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
Myelofibrose
Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase 3 Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (83.8%), Thrombozytopenie (80.5%) und Neutropenie (20.8%).
Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (33.3%), Schwindel (21.9%) und Harnwegsinfektionen (21.4%), Erhöhung der ALT (40.7%), AST (31.5%) und Hypertriglyzeridämie (25.2%).
Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 30.0% der Patienten auf, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
Polycythaemia vera
Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-3-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
Nach einer vordefinierten Analyse in Woche 80 stieg die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse an, es ergaben sich aber keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde. Bei Anpassung hinsichtlich der Exposition waren die Raten der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen vergleichbar mit den während der Anfangsphase der Studie beobachteten.
Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der unerwünschten Arzneimittelwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Bereich 0.03 bis 59.7 Monate).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Anämie (61.8%) und erhöhte ALT-Werte (45.3%).
Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades; Common Terminology Criteria for Adverse Events) waren Anämie (61.8%) und Thrombozytopenie (25.0%). Bei 2.9% bzw. 2.6% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%) und Kopfschmerzen (17.9%).
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades), die als unerwünschte Wirkungen identifiziert wurden, waren Erhöhung der ALT (45.3%), Erhöhung der AST (42.6%) und Hypercholesterinämie (34.7%). Die Mehrheit entsprach einem Grad 1-2, mit einer erhöhten AST Grad 4.
Ein Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19.4% der Patienten beobachtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
Akute GvHD
Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in 272 Patienten aus den Studien REACH1 (n=71) und REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%).
Zu den häufigsten hämatologischen Laborwertanomalien gehörten Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%). Anämie vom Grad 3 wurde bei 48.7 % der Patienten berichtet. Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 wurden bei 29.2% bzw. 48.1% der Patienten berichtet.
Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (29.0%), Sepsis (24.6%) und Harnwegsinfektionen (16.9%).
Die häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien waren erhöhte ALT-Werte (53.8%), erhöhte AST-Werte (51.9%) und Hypercholesterinämie (49.2%). Die meisten waren vom Grad 1 und 2.
Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten beobachtet.
Bei Patienten > 65 Jahre, die mit Ruxolitinib für Ihre GvHD behandelt wurden, wurden numerisch höhere Inzidenzen von Infektionen und Blutergüssen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patienten, die mit Ruxolitinib für Ihre aGvHD behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von chronischer GvHD im Vergleich zum Kontrollarm (beste verfügbare Therapie) beobachtet.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit chronischer GvHD wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.4%), erhöhte Kreatinkinase (31.1%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung
Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase-3-Studien mit einer Nachbeobachtung bis Woche 256.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Im klinischen Studienprogramm wurde die Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) bewertet. Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich oder Behinderungen hervorrufend.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infektionen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1.0% der Patienten, Herpes zoster bei 4.3% der Patienten und Tuberkulose bei 1.0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3.0% der Patienten über eine Sepsis berichtet. Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
In den aGvHD Studien (REACH1 und REACH2) wurden bei 28.3% der Patienten (21.0% Grad ≥3) bakterielle Infektionen, bei 44.1% der Patienten (19.1% Grad ≥3) virale Infektionen und bei 54.8% der Patienten (34.9% Grad ≥3) andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen festgestellt.
Die am häufigsten berichteten bakteriellen Infektionen waren: Enterokokkeninfektion (4,0%), bakterielle Infektion nicht näher spezifiziert (2,9%) und Staphylokokkeninfektion (2,2%). Die am häufigsten berichteten viralen Infektionen waren: Reaktivierung einer Cytomegalovirus-Infektion (18,0%), Cytomegalovirus-Infektion (7,4%) und B-K-Virus-Infektion (3,3%). Andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen: Sepsis (12,9%), Lungenentzündung (11,8%) und Harnwegsinfektion (8,5%).
Blutungen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 15,3% bzw. 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie behandelt wurden, berichtet. Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es existiert kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Jakavi.
Es sind dem Bedarfsfall angemessene unterstützende Massnahmen anzuwenden.
Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Jakavi erhöht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EJ01
Wirkungsmechanismus
Ruxolitinib ist ein selektiver Hemmer der Januskinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50 Werte für JAK1 von 3.3 nM und für JAK2 2.8 nM). Diese vermitteln die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, welche für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Die JAK-Signalwege umfassen die Rekrutierung von STATs (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) für Zytokinrezeptoren, sowie die Aktivierung und nachfolgende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt. Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs wurde mit verschiedenen Karzinomen sowie erhöhter Proliferation und Überlebensrate von malignen Zellen in Zusammenhang gebracht.
Auslöser für die Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) sind vermutlich hohe Spiegel von zirkulierenden Zytokinen, sowie Mutationen mit Signalsteigerung (gain-of-function) wie JAK2V617F und die Unterdrückung von negativen Regulationsmechanismen. Bei PV-Patienten werden in >95% der Fälle aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) festgestellt.
Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalwege und die Zellproliferation von zytokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome sowie von Ba/F3-Zellen, welche durch Expression des JAK2V617F-mutierten Proteins zytokinunabhängig gemacht wurden (IC50-Werte im Bereich von 80-320 nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F-positiven MPN verhinderte die orale Anwendung von Ruxolitinib in Dosen, welche keine myelosuppressive Wirkungen zeigten, eine Milzvergrösserung, senkte die Anzahl von vorzugsweise JAK2V617F-mutanten Zellen in der Milz, verringerte zirkulierende inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-alpha, IL-6) und bewirkte ein signifikant verlängertes Überleben in den Mäusen.
JAK-STAT-Signalwege spielen eine Rolle bei der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung verschiedener Immunzelltypen, die für die Pathogenese der GvHD wichtig sind. In einem Mausmodell der akuten GvHD war die orale Verabreichung von Ruxolitinib mit einer verminderten Expression inflammatorischer Zytokine in Dickdarmhomogenaten und einer reduzierten Immunzellinfiltration im Dickdarm verbunden.
Pharmakodynamik
Ruxolitinib hemmt die durch Zytokine induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von gesunden Probanden und MF- und PV-Patienten. Erhöhte Grundwerte von Entzündungsmarkern, die mit körperlichen Symptomen assoziiert waren, wie TNF-alpha, IL-6 und CRP, waren bei Patienten mit MF nach Behandlung mit Ruxolitinib verringert. Entsprechend wiesen PV-Patienten ebenfalls erhöhte Entzündungsmarker zum Behandlungsbeginn auf. Nach der Behandlung mit Ruxolitinib reduzierten sich diese Marker.
In einer QT-Studie in gesunden Probanden mit Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosis von 200 mg gab es keine Anzeichen für eine QT/QTc Verlängerung durch Ruxolitinib. Dies weist darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation aufweist.
Klinische Wirksamkeit
Myelofibrose (MF)
Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤100'000/mm3 wurden nicht in die COMFORT-Studien eingeschlossen.
Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich; zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
In einer offenen Phase 1b Dosisfindungsstudie in Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde die maximale sichere Anfangsdosis von 10 mg zweimal täglich für Patienten mit einer baseline Thrombozytenzahl von ≥50'000 und < 100'000/mm3 etabliert. Die Studie schloss 8 Patienten mit einer Dosis von 2x täglich 5mg und 38 Patienten mit einer Dosis von 2xtäglich 10mg ein. Die Studie war nicht darauf angelegt, die Wirksamkeit von Jakavi bei Patienten mit MF zu untersuchen.
COMFORT-I war eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie mit 309 Patienten, die gegenüber einer verfügbaren Therapie refraktär oder keine Kandidaten für eine verfügbare Therapie waren. Die Patienten wurden mit Jakavi oder zugehörigem Plazebo behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten: die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert; der Anteil an Patienten, die eine ≥50% Reduktion des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 aufwiesen, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; die Veränderung des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; sowie die Gesamtüberlebensrate.
COMFORT-II war eine randomisierte Open-Label-Studie mit 219 Patienten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Jakavi versus «bester verfügbarer Therapie» randomisiert. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt für jeden Patienten auf einer individuellen Basis ausgewählt. Im Arm der besten verfügbaren Therapie erhielten 47% der Patienten Hydroxyurea und 16% der Patienten erhielten Glucocorticoide. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert und die Gesamtüberlebenszeit.
In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (18%).
Sechsundsiebzig Prozent der Patienten wiesen die Mutation auf, welche die im JAK-Protein vorkommende V617F-Substitution codierte. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 16 cm auf. Beim Ausgangszeitpunkt hatten 37.4% der Patienten im Jakavi-Arm Anämie vom Grad 1, 31.6% Grad 2 und 4.5% Grad 3, während im Plazebo-Arm 35.8% eine Anämie vom Grad 1, 35.1% Grad 2, 4.6% Grad 3, und 0.7% Grad 4 aufwiesen. Grad 1 Thrombozytopenie wurde bei 12.9% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 13.2% im Plazebo-Arm festgestellt.
In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3.6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001).
In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essenziellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essenziellen Thrombozythämie.
Unter den 80 Patienten in COMFORT-I und den 69 Patienten in COMFORT-II, welche zu irgendeinem Zeitpunkt eine ≥35% Reduktion aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen auf Jakavi während mindestens 24 Wochen aufrechterhalten würde, bei 89% beziehungsweise 87%. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen während mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten wurde, lag in COMFORT-II bei 52%.
In COMFORT I und COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 3 Jahren das Risiko der Gesamtmortalität niedriger für Ruxolitinib: HR 0.69 (95% CI 0.46-1.029; p=0.067) bzw. HR 0.48 (95% CI 0.28-0.95; p=0.009).
Bei Versuchsende von COMFORT I konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61.7 Monaten eine Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos von 30.7% beibehalten werden (HR 0.693; 95% Cl: 0.503, 0.956, p=0.025). Auch bei Versuchsende von COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55.9 Monate die Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos konsistent mit COMFORT I (HR 0.67, 95% CI 0.44-1.02, p=0.062).
Das mediane Gesamtüberleben wurde im Jakavi Arm noch nicht erreicht. Die Behandlung mit Jakavi verbesserte die krankheitsassoziierten Symptome und die Lebensqualität (QOL). Eine Verbesserung der Knochenmarkshistologie in Bezug auf Myelofibrose wurde nicht dokumentiert.
Polycythaemia vera (PV)
Es wurde eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 222 PV-Patienten durchgeführt, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea resistent waren oder diese nicht vertragen hatten. Von diesen Patienten wurden 110 in den Ruxolitinib-Arm und 112 in den BAT-Arm (beste verfügbare Therapie) randomisiert. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden anschliessend je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, wobei die Höchstdosis zweimal täglich 25 mg betrug. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt individuell aus Hydroxyurea (59.5%), Interferon/pegyliertem Interferon (11.7%), Anagrelid (7.2%), Pipobroman (1.8%) und Beobachtung (15.3%) ausgewählt.
Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 33 bis 90 Jahren). Bei den Patienten im Ruxolitinib-Arm lag die PV-Diagnose im Median 8.2 Jahre zurück, und die mediane Dauer der Vorbehandlung mit Hydroxyurea betrug ungefähr 3 Jahre. Die meisten Patienten (>80%) hatten in den 24 Wochen vor der Voruntersuchung mindestens zwei Phlebotomien erhalten.
Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen 32 Wochen nach Studienbeginn keine Indikation für eine Phlebotomie vorlag (Hämatokrit (Hkt)-Kontrollwert) und die gleichzeitig eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% aufwiesen. Eine Indikation für eine Phlebotomie war definiert als bestätigter Hkt > 45%, der mindestens 3 Prozentpunkte höher war als der zum Studienbeginn gemessene Hkt oder ein bestätigter Hkt >48%, je nachdem, welcher Wert niedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten und in Woche 48 immer noch progressionsfrei waren, sowie der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission in Woche 32.
Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, und in der Jakavi-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der Patienten den primären kombinierten Endpunkt sowie jeden seiner Einzelkomponenten. Unter Jakavi erreichten signifikant mehr Patienten (23%) ein primäres Ansprechen als bei Anwendung der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0.9%) (p<0.0001). Der Hkt-Kontrollwert wurde von 60% der Patienten im Jakavi-Arm und von 18.75% der Patienten im BAT-Arm erreicht, und eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% wurde bei 40% der Patienten im Jakavi-Arm sowie bei 0.9% der Patienten im BAT-Arm festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen auf Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 92%.
Auch die beiden sekundären Hauptendpunkte wurden erreicht: Der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug unter Jakavi 23.6% und unter BAT 8.0% (p=0.0013), und der Anteil der Patienten mit dauerhaftem primärem Ansprechen in Woche 48 betrug unter Jakavi 20% und unter BAT 0.9% (p<0.0001). Die Wahrscheinlichkeit, vollständige hämatologische Remission unter Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 69%.
Die Symptombelastung wurde anhand des elektronischen Patiententagebuchs zur Erhebung des MPN-SAF Gesamtsymptomindex (Total Symptom Score, TSS) mit 14 Fragen bewertet. In Woche 32 hatten 49% bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduzierung des TSS-14 bzw. TSS-5 um ≥50% erreicht, verglichen mit lediglich 5% bzw. 11% der Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT) erhielten.
Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 und Woche 256 nach Randomisierung beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens.
Von 25 Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, waren 3 Patienten in Woche 80 und 6 Patienten in Woche 256 progredient. Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes Ansprechen von Woche 32 bis Woche 80 bzw. Woche 256 betrug 92% bzw. 74%.
Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie (RESPONSE 2) wurde mit 149 PV-Patienten durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea, aber keine tastbare Vergrösserung der Milz aufwiesen. Es wurden 74 Patienten in den Ruxolitinib-Arm und 75 Patienten in den BAT-Arm randomisiert. Die Anfangsdosis und die Dosisanpassungen von Jakavi und der vom Prüfarzt ausgewählten BAT waren gleich wie bei der RESPONSE Studie. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren bei Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und der Patientenpopulation der RESPONSE Studie ähnlich. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 aufwiesen (keine Indikation für eine Phlebotomie). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen.
RESPONSE 2 erreichte ihr primäres Ziel, indem in der Jakavi-Gruppe ein höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt erreichte als im BAT-Arm (62.2% vs. 18.7 %, p<0.0001). Der wichtigste sekundäre Endpunkt wurde auch erreicht, indem signifikant mehr Patienten im Jakavi-Arm (23.0%) als in der BAT-Gruppe (5.3%, p=0.0019) eine vollständige hämatologische Remission aufwiesen. Der Anteil der Patienten in Woche 28, welcher eine ≥50% Verminderung der Symptomlast gemäss des MPN-SAF Gesamtsymptomindex erreichten, betrug 45.3% im Jakavi-Arm und 22.7% im BAT-Arm.
Akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD)
Eine offene, einarmige, multizentrische Studie (REACH1) untersuchte Jakavi zur Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD der Schweregrade 2 bis 4 (Kriterien des Mount Sinai Acute GvHD International Consortium (MAGIC)), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftrat. Jakavi wurde in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg verabreicht, die bei fehlender Toxizität nach 3 Tagen auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden konnte. Bei insgesamt 61% der Patienten wurde die Dosis auf 10 mg zweimal täglich erhöht, und 28% erhielten 10 mg zweimal täglich auch als letzte Dosis vor dem Ausschleichen oder Absetzen.
Die Studie schloss 49 Patienten mit aGvHD ein, welche auf Steroide allein refraktär waren. Das mediane Alter dieser Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich von 18 bis 72 Jahre) und 53 % waren weiblich. Bei Studienbeginn hatten 27 % aGvHD vom Grad 2, 55 % vom Grad 3 und 18 % vom Grad 4; 84 % hatten eine viszerale GvHD. Die mediane Dauer der vorherigen Kortikosteroid-Therapie bei Studienbeginn betrug 15 Tage (Bereich von 3 bis 106 Tage).
Die Wirksamkeit von Jakavi wurde anhand der Gesamtansprechrate (ORR) an Tag 28 (vollständiges Ansprechen, sehr gutes partielles Ansprechen oder partielles Ansprechen nach den Kriterien des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)) und der Dauer des Ansprechens evaluiert. Die ORR an Tag 28 betrug 57.1% (95% KI: 42.2, 71.2), 30.6% der Patienten hatten ein vollständiges Ansprechen, 4.1% ein sehr gutes partielles Ansprechen und 22.4% ein partielles Ansprechen.
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16 Tage (95% KI: 9, 83), berechnet vom Ansprechen an Tag 28 bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer neuen Salvage-Therapie für aGvHD oder Tod durch jegliche Ursache (wobei ein Fortschreiten definiert war als Verschlechterung um einen Grad in einem Organ ohne Verbesserung in einem anderen Organ im Vergleich zur vorherigen Beurteilung des Ansprechens).
Die Ergebnisse einer supportiven klinischen Studie (REACH2), in der 309 Patienten ab 12 Jahren in offenem Studiendesign mit kortikosteroidrefraktärer, akuter GvHD vom Schweregrad 2 bis 4 (MAGIC Kriterien) im Verhältnis 1:1 zu Jakavi oder BAT (beste verfügbare Therapie) randomisiert wurden, waren konsistent mit den Ergebnissen der REACH1-Studie.

Pharmakokinetik

Absorption
Ruxolitinib gehört gemäss dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem zu den Klasse-1-Molekülen mit hoher Permeabilität, hoher Löslichkeit und schnellen Auflösungseigenschaften. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Anwendung schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) ungefähr 1 Stunde nach Dosierung erreicht werden.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Die mittlere Ruxolitinib Cmax und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 bis 200 mg. Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ruxolitinib nach Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit. Nach Dosierung mit einer fettreichen Mahlzeit war die mittlere Cmax mässig verringert (24%), während die mittlere AUC fast unverändert blieb (Anstieg von 4%).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) beträgt 72 l mit einer interindividuellen Variabilität von 29.4% bei MF-Patienten und 75 l mit einer interindividuellen Variabilität von 22.6% bei PV-Patienten.
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Ruxolitinib beträgt die Bindung an Plasmaproteine (zumeist an Albumin) in vitro ungefähr 97%. Eine Gesamtkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirnschranke nicht überwindet.
Metabolismus
Der Metabolismus erfolgt in der Leber. Im Plasma ist Ruxolitinib die vorherrschende Substanz mit 60%, zwei aktive hydroxylierte Metaboliten machen 25% und 11% der AUC der Ausgangsverbindung und weitere Metabolite wurden mit jeweils weniger als 10% identifiziert. Auf diese Metaboliten entfällt die Hälfte bis zu einem Fünftel der JAK-zugehörigen pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% via Fäzes ausgeschieden wurde. Unveränderter Wirkstoff machte weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Bei PV-Patienten betrug die Clearance 12.7 l/Std. bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Geschlecht, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit bei diesem Patientenkollektiv zu erkennen.
Die Clearance bei MF-Patienten betrug 17.7 l/Std. bei Frauen und 22.1 l/Std. bei Männern mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 39%.
Linearität/Nicht Linearität
In den Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurde eine Dosisproportionalität nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwacher, mässiger und schwerwiegender Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Ruxolitinib (nach Gabe von 25 mg), verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion um 87%, 28% beziehungsweise 65% erhöht. Basierend auf den Child-Pugh-Werten war kein klarer Zusammenhang mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung ersichtlich. Die terminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollen verlängert (4.1-5.0 Stunden gegenüber 2.8 Stunden).
Leichte, mittlere oder schwere hepatische Beeinträchtigung (NCI Kriterien) bei Patienten mit GvHD zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Parameter im pharmakokinetischen Populationsmodell.
GvHD-Patienten mit Leberbeteiligung: Es wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib basierend auf Leber-aGvHD vom Grad 1, 2 oder 3 beobachtet.
Bei Patienten mit Leber-aGvHD vom Grad 4 wurde eine geringere scheinbare Clearance von Ruxolitinib beobachtet im Vergleich zu Patienten ohne Leber-aGvHD.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahmen mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu, und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rasse
Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet. In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Jakavi wurde in pädiatrischen Patienten nicht ermittelt.

Präklinische Daten

Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse effect level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
Die Verabreichung von Ruxolitinib an Jungratten führte zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Abmessungen der Knochen. Ruxolitinib wurde einmal täglich mittels einer Schlundsonde verabreicht, und zwar entweder in Dosen von 1.5 bis 75 mg/kg/Tag von Tag 7 (entspricht dem Neugeborenenalter beim Menschen) bis Tag 63 post partum (pp) oder von 15 mg/kg/Tag von Tag 14 (entspricht dem Alter von 1 Jahr beim Menschen) bis Tag 63 pp/kg/Tag oder von 5, 15 und 60 mg/kg/Tag von Tag 21 (entspricht dem Alter von 2 bis 3 Jahren beim Menschen) bis Tag 63 pp. Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (1200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) führten in den Fällen, in denen die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, zu Frakturen und einer vorzeitigen Beendigung der Gruppen. Wenn die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, wurde bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag (≥140 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) eine Verminderung des Knochenwachstums festgestellt, und wenn die Behandlung an Tag 14 oder an Tag 21 begonnen hatte, war dies bei Dosen ≥15 mg/kg/Tag (≥200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) der Fall. Die Auswirkungen waren im Allgemeinen umso schwerwiegender, je früher im postnatalen Zeitraum die Verabreichung eingeleitet wurde. Abgesehen von den Auswirkungen auf die Knochenentwicklung, war das Toxizitätsprofil bei Jungratten vergleichbar mit dem bei erwachsenen Ratten. Es können keine verlässlichen Aussagen zu Sicherheitsabständen gemacht werden, da Expositionsdaten bislang nur von erwachsenen Menschen vorliegen.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie wurde Ruxolitinib männlichen Ratten vor und während der Paarung und weiblichen Ratten vor der Paarung und bis zum Tag der Einnistung des Embryos (Implantation) (Trächtigkeitstag 7) verabreicht. Ruxolitinib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfunktion. Bei weiblichen Ratten führten jedoch Dosen von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Abgang des Embryos nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa 34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich.
Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral in Dosen von 15, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen verabreicht. Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte Fehlbildungen. Allerdings wurde bei Ratten bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts um etwa 9% festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich entspricht. Bei Kaninchen wurden bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag ein um etwa 8% geringeres Gewicht des Fetus und erhöhte späte Resorptionen festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 0.07-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde trächtigen Tieren von der Einnistung bis zur Laktation Ruxolitinib in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten ausgewerteten Dosis (das 0.3-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg zweimal täglich) gab es bei den Jungtieren keine behandlungsbedingten adversen Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes oder bezüglich des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter.
Bei laktierenden Ratten, denen am Tag 10 (postnatal) eine Einzeldosis von 30 mg/kg verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Ruxolitinib in der Milch innerhalb von 24 Stunden 13-mal höher als im mütterlichen Plasma.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Zulassungsnummer

62126 (Swissmedic)

Packungen

Tabletten zu 5 mg: 56, 3x56. [A]
Tabletten zu 10 mg: 56, 3x56. [A]
Tabletten zu 15 mg: 56, 3x56. [A]
Tabletten zu 20 mg: 56, 3x56. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

April 2023