Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EJ01
Wirkungsmechanismus
Ruxolitinib ist ein selektiver Hemmer der Januskinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50 Werte für JAK1 von 3.3 nM und für JAK2 2.8 nM). Diese vermitteln die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, welche für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Die JAK-Signalwege umfassen die Rekrutierung von STATs (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) für Zytokinrezeptoren, sowie die Aktivierung und nachfolgende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt. Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs wurde mit verschiedenen Karzinomen sowie erhöhter Proliferation und Überlebensrate von malignen Zellen in Zusammenhang gebracht.
Auslöser für die Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) sind vermutlich hohe Spiegel von zirkulierenden Zytokinen, sowie Mutationen mit Signalsteigerung (gain-of-function) wie JAK2V617F und die Unterdrückung von negativen Regulationsmechanismen. Bei PV-Patienten werden in >95% der Fälle aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) festgestellt.
Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalwege und die Zellproliferation von zytokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome sowie von Ba/F3-Zellen, welche durch Expression des JAK2V617F-mutierten Proteins zytokinunabhängig gemacht wurden (IC50-Werte im Bereich von 80-320 nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F-positiven MPN verhinderte die orale Anwendung von Ruxolitinib in Dosen, welche keine myelosuppressive Wirkungen zeigten, eine Milzvergrösserung, senkte die Anzahl von vorzugsweise JAK2V617F-mutanten Zellen in der Milz, verringerte zirkulierende inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-alpha, IL-6) und bewirkte ein signifikant verlängertes Überleben in den Mäusen.
JAK-STAT-Signalwege spielen eine Rolle bei der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung verschiedener Immunzelltypen, die für die Pathogenese der GvHD wichtig sind. In einem Mausmodell der akuten GvHD war die orale Verabreichung von Ruxolitinib mit einer verminderten Expression inflammatorischer Zytokine in Dickdarmhomogenaten und einer reduzierten Immunzellinfiltration im Dickdarm verbunden.
Pharmakodynamik
Ruxolitinib hemmt die durch Zytokine induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von gesunden Probanden und MF- und PV-Patienten. Erhöhte Grundwerte von Entzündungsmarkern, die mit körperlichen Symptomen assoziiert waren, wie TNF-alpha, IL-6 und CRP, waren bei Patienten mit MF nach Behandlung mit Ruxolitinib verringert. Entsprechend wiesen PV-Patienten ebenfalls erhöhte Entzündungsmarker zum Behandlungsbeginn auf. Nach der Behandlung mit Ruxolitinib reduzierten sich diese Marker.
In einer QT-Studie in gesunden Probanden mit Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosis von 200 mg gab es keine Anzeichen für eine QT/QTc Verlängerung durch Ruxolitinib. Dies weist darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation aufweist.
Klinische Wirksamkeit
Myelofibrose (MF)
Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤100'000/mm3 wurden nicht in die COMFORT-Studien eingeschlossen.
Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich; zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
In einer offenen Phase 1b Dosisfindungsstudie in Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde die maximale sichere Anfangsdosis von 10 mg zweimal täglich für Patienten mit einer baseline Thrombozytenzahl von ≥50'000 und < 100'000/mm3 etabliert. Die Studie schloss 8 Patienten mit einer Dosis von 2x täglich 5mg und 38 Patienten mit einer Dosis von 2xtäglich 10mg ein. Die Studie war nicht darauf angelegt, die Wirksamkeit von Jakavi bei Patienten mit MF zu untersuchen.
COMFORT-I war eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie mit 309 Patienten, die gegenüber einer verfügbaren Therapie refraktär oder keine Kandidaten für eine verfügbare Therapie waren. Die Patienten wurden mit Jakavi oder zugehörigem Plazebo behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten: die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert; der Anteil an Patienten, die eine ≥50% Reduktion des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 aufwiesen, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; die Veränderung des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; sowie die Gesamtüberlebensrate.
COMFORT-II war eine randomisierte Open-Label-Studie mit 219 Patienten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Jakavi versus «bester verfügbarer Therapie» randomisiert. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt für jeden Patienten auf einer individuellen Basis ausgewählt. Im Arm der besten verfügbaren Therapie erhielten 47% der Patienten Hydroxyurea und 16% der Patienten erhielten Glucocorticoide. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert und die Gesamtüberlebenszeit.
In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (18%).
Sechsundsiebzig Prozent der Patienten wiesen die Mutation auf, welche die im JAK-Protein vorkommende V617F-Substitution codierte. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 16 cm auf. Beim Ausgangszeitpunkt hatten 37.4% der Patienten im Jakavi-Arm Anämie vom Grad 1, 31.6% Grad 2 und 4.5% Grad 3, während im Plazebo-Arm 35.8% eine Anämie vom Grad 1, 35.1% Grad 2, 4.6% Grad 3, und 0.7% Grad 4 aufwiesen. Grad 1 Thrombozytopenie wurde bei 12.9% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 13.2% im Plazebo-Arm festgestellt.
In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essenziellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3.6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001).
In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essenziellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essenziellen Thrombozythämie.
Unter den 80 Patienten in COMFORT-I und den 69 Patienten in COMFORT-II, welche zu irgendeinem Zeitpunkt eine ≥35% Reduktion aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen auf Jakavi während mindestens 24 Wochen aufrechterhalten würde, bei 89% beziehungsweise 87%. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen während mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten wurde, lag in COMFORT-II bei 52%.
In COMFORT I und COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 3 Jahren das Risiko der Gesamtmortalität niedriger für Ruxolitinib: HR 0.69 (95% CI 0.46-1.029; p=0.067) bzw. HR 0.48 (95% CI 0.28-0.95; p=0.009).
Bei Versuchsende von COMFORT I konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61.7 Monaten eine Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos von 30.7% beibehalten werden (HR 0.693; 95% Cl: 0.503, 0.956, p=0.025). Auch bei Versuchsende von COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55.9 Monate die Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos konsistent mit COMFORT I (HR 0.67, 95% CI 0.44-1.02, p=0.062).
Das mediane Gesamtüberleben wurde im Jakavi Arm noch nicht erreicht. Die Behandlung mit Jakavi verbesserte die krankheitsassoziierten Symptome und die Lebensqualität (QOL). Eine Verbesserung der Knochenmarkshistologie in Bezug auf Myelofibrose wurde nicht dokumentiert.
Polycythaemia vera (PV)
Es wurde eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 222 PV-Patienten durchgeführt, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea resistent waren oder diese nicht vertragen hatten. Von diesen Patienten wurden 110 in den Ruxolitinib-Arm und 112 in den BAT-Arm (beste verfügbare Therapie) randomisiert. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden anschliessend je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, wobei die Höchstdosis zweimal täglich 25 mg betrug. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt individuell aus Hydroxyurea (59.5%), Interferon/pegyliertem Interferon (11.7%), Anagrelid (7.2%), Pipobroman (1.8%) und Beobachtung (15.3%) ausgewählt.
Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 33 bis 90 Jahren). Bei den Patienten im Ruxolitinib-Arm lag die PV-Diagnose im Median 8.2 Jahre zurück, und die mediane Dauer der Vorbehandlung mit Hydroxyurea betrug ungefähr 3 Jahre. Die meisten Patienten (>80%) hatten in den 24 Wochen vor der Voruntersuchung mindestens zwei Phlebotomien erhalten.
Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen 32 Wochen nach Studienbeginn keine Indikation für eine Phlebotomie vorlag (Hämatokrit (Hkt)-Kontrollwert) und die gleichzeitig eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% aufwiesen. Eine Indikation für eine Phlebotomie war definiert als bestätigter Hkt > 45%, der mindestens 3 Prozentpunkte höher war als der zum Studienbeginn gemessene Hkt oder ein bestätigter Hkt >48%, je nachdem, welcher Wert niedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten und in Woche 48 immer noch progressionsfrei waren, sowie der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission in Woche 32.
Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, und in der Jakavi-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der Patienten den primären kombinierten Endpunkt sowie jeden seiner Einzelkomponenten. Unter Jakavi erreichten signifikant mehr Patienten (23%) ein primäres Ansprechen als bei Anwendung der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0.9%) (p<0.0001). Der Hkt-Kontrollwert wurde von 60% der Patienten im Jakavi-Arm und von 18.75% der Patienten im BAT-Arm erreicht, und eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% wurde bei 40% der Patienten im Jakavi-Arm sowie bei 0.9% der Patienten im BAT-Arm festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen auf Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 92%.
Auch die beiden sekundären Hauptendpunkte wurden erreicht: Der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug unter Jakavi 23.6% und unter BAT 8.0% (p=0.0013), und der Anteil der Patienten mit dauerhaftem primärem Ansprechen in Woche 48 betrug unter Jakavi 20% und unter BAT 0.9% (p<0.0001). Die Wahrscheinlichkeit, vollständige hämatologische Remission unter Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 69%.
Die Symptombelastung wurde anhand des elektronischen Patiententagebuchs zur Erhebung des MPN-SAF Gesamtsymptomindex (Total Symptom Score, TSS) mit 14 Fragen bewertet. In Woche 32 hatten 49% bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduzierung des TSS-14 bzw. TSS-5 um ≥50% erreicht, verglichen mit lediglich 5% bzw. 11% der Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT) erhielten.
Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 und Woche 256 nach Randomisierung beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens.
Von 25 Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, waren 3 Patienten in Woche 80 und 6 Patienten in Woche 256 progredient. Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes Ansprechen von Woche 32 bis Woche 80 bzw. Woche 256 betrug 92% bzw. 74%.
Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie (RESPONSE 2) wurde mit 149 PV-Patienten durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea, aber keine tastbare Vergrösserung der Milz aufwiesen. Es wurden 74 Patienten in den Ruxolitinib-Arm und 75 Patienten in den BAT-Arm randomisiert. Die Anfangsdosis und die Dosisanpassungen von Jakavi und der vom Prüfarzt ausgewählten BAT waren gleich wie bei der RESPONSE Studie. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren bei Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und der Patientenpopulation der RESPONSE Studie ähnlich. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 aufwiesen (keine Indikation für eine Phlebotomie). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen.
RESPONSE 2 erreichte ihr primäres Ziel, indem in der Jakavi-Gruppe ein höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt erreichte als im BAT-Arm (62.2% vs. 18.7 %, p<0.0001). Der wichtigste sekundäre Endpunkt wurde auch erreicht, indem signifikant mehr Patienten im Jakavi-Arm (23.0%) als in der BAT-Gruppe (5.3%, p=0.0019) eine vollständige hämatologische Remission aufwiesen. Der Anteil der Patienten in Woche 28, welcher eine ≥50% Verminderung der Symptomlast gemäss des MPN-SAF Gesamtsymptomindex erreichten, betrug 45.3% im Jakavi-Arm und 22.7% im BAT-Arm.
Akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD)
Eine offene, einarmige, multizentrische Studie (REACH1) untersuchte Jakavi zur Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD der Schweregrade 2 bis 4 (Kriterien des Mount Sinai Acute GvHD International Consortium (MAGIC)), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftrat. Jakavi wurde in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg verabreicht, die bei fehlender Toxizität nach 3 Tagen auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden konnte. Bei insgesamt 61% der Patienten wurde die Dosis auf 10 mg zweimal täglich erhöht, und 28% erhielten 10 mg zweimal täglich auch als letzte Dosis vor dem Ausschleichen oder Absetzen.
Die Studie schloss 49 Patienten mit aGvHD ein, welche auf Steroide allein refraktär waren. Das mediane Alter dieser Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich von 18 bis 72 Jahre) und 53 % waren weiblich. Bei Studienbeginn hatten 27 % aGvHD vom Grad 2, 55 % vom Grad 3 und 18 % vom Grad 4; 84 % hatten eine viszerale GvHD. Die mediane Dauer der vorherigen Kortikosteroid-Therapie bei Studienbeginn betrug 15 Tage (Bereich von 3 bis 106 Tage).
Die Wirksamkeit von Jakavi wurde anhand der Gesamtansprechrate (ORR) an Tag 28 (vollständiges Ansprechen, sehr gutes partielles Ansprechen oder partielles Ansprechen nach den Kriterien des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)) und der Dauer des Ansprechens evaluiert. Die ORR an Tag 28 betrug 57.1% (95% KI: 42.2, 71.2), 30.6% der Patienten hatten ein vollständiges Ansprechen, 4.1% ein sehr gutes partielles Ansprechen und 22.4% ein partielles Ansprechen.
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16 Tage (95% KI: 9, 83), berechnet vom Ansprechen an Tag 28 bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer neuen Salvage-Therapie für aGvHD oder Tod durch jegliche Ursache (wobei ein Fortschreiten definiert war als Verschlechterung um einen Grad in einem Organ ohne Verbesserung in einem anderen Organ im Vergleich zur vorherigen Beurteilung des Ansprechens).
Die Ergebnisse einer supportiven klinischen Studie (REACH2), in der 309 Patienten ab 12 Jahren in offenem Studiendesign mit kortikosteroidrefraktärer, akuter GvHD vom Schweregrad 2 bis 4 (MAGIC Kriterien) im Verhältnis 1:1 zu Jakavi oder BAT (beste verfügbare Therapie) randomisiert wurden, waren konsistent mit den Ergebnissen der REACH1-Studie.