Präklinische Daten

Karzinogenität
Es wurden keine Studien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Zelboraf festzustellen.
Genotoxizität
Sämtliche Standardstudien zur Genotoxizität von Vemurafenib waren durchweg negativ.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Zelboraf zu bewerten. In den Geschlechtsorganen von männlichen und weiblichen Tieren wurden im Rahmen von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine histopathologischen Befunde festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Unter Vemurafenib traten keine teratogenen Auswirkungen auf Rattenembryos oder -föten (bei Dosen bis 250 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 1.7-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) bzw. Kaninchenembryos oder -föten (bei Dosen bis 450 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 0.8-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) auf.
In tierexperimentellen Studien wurde eine Plazentagängigkeit von Vemurafenib nachgewiesen.
Die fötalen Arzneimittelkonzentrationen betrugen 2-6% der mütterlichen Konzentrationen, was auf eine mögliche Transmission von Vemurafenib von der Mutter zum sich entwickelnden Fötus hindeutet.
Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden beim Hund die Leber und das Knochenmark als Zielorgane identifiziert. In einer 13-wöchigen Studie an Hunden mit zweimal täglicher Dosierung wurden bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen) teilweise reversible toxische Effekte (hepatozelluläre Nekrose und Degeneration) in der Leber beobachtet. In einer vorzeitig beendeten 39-wöchigen Studie mit zweimal täglicher Dosierung wurden bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen) bei einem Hund fokale Knochenmarksnekrosen beobachtet.
Für Vemurafenib konnte eine in vitro Phototoxizität auf kultivierte murine Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung gezeigt werden; dieser Effekt wurde in einer in vivo Studie an Ratten nicht bestätigt.
Inhibitionen von CYP-Isoenzymen wurden in vitro beobachtet (hauptsächlich CYP2C9, mit IC50 von 5.9 µM, sowie CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 weniger ausgeprägt, mit IC50>20 µM).