Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillom und Hyperkeratose. Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Ereignisse Schweregrad 3 waren cuSCC, Keratoakanthom, Ausschlag, Gelenkschmerzen und erhöhte Werte der Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Schweregrad 4 betrug in beiden unten erwähnten Studien ≤4%.
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die im Rahmen von zwei klinischen Studien einen endgültigen Behandlungsabbruch zur Folge hatten, lag bei 3% (NP22657) bzw. 7% (NO25026).
Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sehr häufig beobachtet und konnten meist operativ entfernt werden.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10000); unbekannt (Häufigkeit kann aus Post-Marketing Erfahrungen nicht bestimmt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Hypersensivitätsreaktionen.
Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Follikulitis 11%.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Hautpapillom 33%, Plattenepithelkarzinom der Haut 26%, seborrhoische Keratose 15%.
Häufig: Basaliome, Keratoakanthom, Primäres Melanom.
Gelegentlich: nicht-kutane Plattenepithelkarzinome.
Häufigkeit unbekannt: Progression einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), Progression eines bestehenden Pankreasadenokarzinoms mit k-ras Mutation.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 11%.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen 31%, Geschmacksstörungen 11%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel 10%.
Häufig: Facialisparese.
Augenerkrankungen
Häufig: Uveitis, Iridozyklitis.
Gelegentlich: retinaler Venenverschluss.
Herzerkrankungen
Häufig: QTc Verlängerung.
Gefässerkrankungen
Häufig: Vaskulitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten 17%.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit 45%, Erbrechen 33%, Durchfall 32%, Verstopfung 18%.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufigkeit unbekannt: akute Nierenschädigung mit leichten/mittelstarken Kreatininerhöhungen, in Einzelfällen akute interstitielle Nephritis und akute tubuläre Nekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Gamma GT* 17%.
Häufig: ALT erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
Gelegentlich: AST erhöht, Leberschädigung.
* Erhöhungen der GGT-Werte Schweregrad 4 wurden berichtet (< 1% der therapienaiven Patienten und 4% der Patienten mit ≥1 vorangegangener Therapielinie).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag 55%, Photosensivitätsreaktion 54%, Alopezie 40%, Pruritus 33%, Hyperkeratose: 31%, makulopapulöser Ausschlag 21%, trockene Haut 21%, aktinische Keratose 20%, Erythem 11%, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom 11%, Keratosis pilaris 10%.
Häufig: papulöser Ausschlag, Panniculitis, Erythema nodosum.
Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Häufigkeit unbekannt: Bestrahlungsschäden (umfasst Recall-Phänomen, Strahlenschäden der Haut, Strahlenpneumonitis, Strahlenösophagitis, Strahlenproktitis, Strahlenhepatitis, Strahlenzystitis und Strahlennekrose).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Gelenkschmerzen 70%, Muskelschmerzen 27%, Rückenschmerzen 13%, muskuloskelettale Schmerzen 12%, Schmerzen in den Extremitäten 11%, Arthritis 11%.
Häufig: Dupuytren-Kontraktur.
Gelegentlich: Fibromatose der Plantarfaszie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit 60%, periphere Ödeme 27%, Fieber 20%, Sonnenbrand 17%.
Häufig: Asthenie.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypersensitivität
Ein Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Hypotonie trat acht Tage nach Beginn einer Behandlung mit Zelboraf 960 mg zweimal täglich in einer klinischen Untersuchung auf. Nach Re-Exposition mit einer einzelnen Dosis von 240 mg traten ähnliche Symptome erneut auf. Der Patient brach die Therapie mit Zelboraf permanent ab und erholte sich ohne Folgeschäden.
QT-Verlängerung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m² auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.
Veränderungen der Laborwerte
Anormale Leberwerte bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (klinische Phase-III-Studie (NO25026)) sind in der Tabelle unten als Anteil der Patienten mit Veränderungen bis zum Grad 3 oder 4 nach der Baseline zusammengefasst.
Tabelle 2: Veränderungen der Leberwerte nach Baseline bis Grad 3 oder 4*

* Was ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin anbelangt, gab es keine Patienten mit einer Veränderung bis zum Grad 4.
Veränderungen des Kreatininwerts gegenüber Baseline
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wurden Veränderungen der Kreatinin-Laborwerte beschrieben. Die Veränderungen des Kreatininwerts gegenüber Baseline in der klinischen Phase-III-Studie sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Verwendung bei älteren Patienten
Von den Patienten mit nicht-resektablem oder metastasiertem Melanom, die in der Phase 3 Studie mit Zelboraf behandelt wurden, waren 28% 65 Jahre oder älter.
Geschlecht
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Schweregrad 3 wurden bei Frauen häufiger als bei Männern beobachtet: Ausschlag, Gelenkschmerzen und Photosensitivität.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.