Pharmakokinetik

In einer Studie, in der die Aktivität von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100.6%, für AUCt 99.5% und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt «0» bis «unendlich») 98.1%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des Bioäquivalenzfensters von 80% bis 125%, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen Assays (siehe «Dosierung/Anwendung») aus einer cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen FVIII-Konzentrat an 18 zuvor behandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameter für ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A

Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt «0» bis «letzte messbare Konzentration»; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII Aktivität; MRT = mittlere Verweildauer; SD = Standardabweichung.
In einer Studie mit cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF bei 25 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre) zum Ausgangszeitpunkt und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» für die Recovery 107%, für AUCt 100% und für AUC∞ 104.0%. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen «Monat 6» zu «Ausgangszeitpunkt» der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des Bioäquivalenz-Fensters von 80% bis 125%. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen der pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.
In der gleichen Studie mit 30 zuvor behandelten Patienten (≥12 Jahre), in der die FVIII-Aktivität von ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-FVIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen One-Stage-Gerinnungs-Assays bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIII unter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.
Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mithilfe des chromogenen Assays ermittelt. Bei diesen Patienten (n=59, medianes Alter 10 ± 8.3 Monate) betrug die durchschnittliche Recovery von ReFacto in der «Woche 0» 1.5 ± 0.6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 0.2 bis 2.8 I.E./dl pro I.E./kg), dieser Wert war tiefer als der bei vorbehandelten Patienten (PTP) unter Behandlung mit ReFacto in «Woche 0» ermittelte mittlere Recovery von 2.4 ± 0.4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne von 1.1 bis 3.8 I.E./dl per I.E./kg). Bei PUPs war die mittlere Recovery über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) und reichte von 1.5 I.E. bis 1.8 I.E./dl je I.E./kg. Eine populationspharmakokinetische Modellierung unter Verwendung der Daten von 44 PUPs ergab eine geschätzte mittlere Halbwertszeit von 8.0 ± 2.2 Stunden.
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Keine Angaben.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Keine Angaben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
ReFacto AF
In einer Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindern im Alter von 28 Tagen bis <2 Jahren bei 1.32±0.65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindern zwischen 2 und <6 Jahren bei 1.7 und 1.8 IE/dl pro IE/kg. Ausser in den Fällen mit Nachweis von Inhibitoren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und die individuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von Inhibitoren) bis 2.7 IE/dl pro IE/kg.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in einer Studie an 37 pädiatrischen PTPs nach einer Dosis von 50 IE/kg beobachtet wurden.
Mittelwert±SD pharmakokinetischer Parameter von FVIII nach Einzeldosis von 50 IE/kg bei pädiatrischen PTPs

a Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) für alle, ausser arithmetisches Mittel±SD für inkrementelle Recovery und t½.
b Nur Patienten zwischen 6 und <12 Jahren.
Abkürzungen: Cmax = maximale beobachtete Konzentration; CV = Variationskoeffizient (coefficient of variation); AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt 0 mit Extrapolation bis unendlich (area under the curve); t½ = terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Steady-State-Volumen der Verteilung.