Pharmakokinetik

Absorption
Methylphenidat wird rasch absorbiert. Nach oraler Verabreichung von Methylphenidat Sandoz an Erwachsene steigen die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat rasch an und erreichen nach 1–2 Stunden ein erstes Maximum, um dann während mehrerer Stunden weiter leicht anzusteigen. Nach 6–8 Stunden erreicht die Plasmakonzentration ihren Peak, worauf ein langsames Absinken des Methylphenidatplasmaspiegels einsetzt. Einmal täglich verabreichtes Methylphenidat Sandoz mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung reduziert die Schwankungen zwischen hohen und tiefen Konzentrationen, wie sie bei dreimaliger täglicher Verabreichung von Methylphenidat auftreten, was sich in den Profilen der mittleren Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf abbildet. Die relative Bioverfügbarkeit bei Methylphenidat Sandoz, einmal täglich eingenommen, und Methylphenidat, dreimal täglich eingenommen, ist vergleichbar.
Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von 36 Erwachsenen nach Verabreichung von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung (einmal täglich 18 mg) bzw. Methylphenidathydrochlorid (dreimal täglich 5 mg) waren bezüglich Cmax (ng/ml), Tmax (h), AUCinf (ng h/ml) und der Halbwertszeit (h) vergleichbar.
Zwischen den pharmakokinetischen Parametern von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung nach einmaliger und mehrmaliger täglicher Verabreichung wurden keine Unterschiede festgestellt, was darauf hinweist, dass keine signifikante Akkumulation des Wirkstoffs im Körper stattfindet. Sowohl AUC wie auch t½ weisen nach mehrmaliger täglicher Verabreichung ähnliche Werte auf wie nach der ersten Dosis Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung.
Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung wird nahezu vollständig resorbiert vergleichbar mit nicht retardiertem Methylphenidat. Aufgrund des First-pass-Metabolismus variiert die systemische Verfügbarkeit von Methylphenidat individuell von 11–51%.
Dosisproportionalität
Nach Verabreichung von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung in Einzeldosen zu 18, 36 und 54 mg/Tag an gesunde Erwachsene waren Cmax und AUC(0-inf) von d-Methylphenidat proportional zur Dosis, während Cmax und AUC(0-inf) von l-Methylphenidat sich nicht-proportional zur Dosis verhielten. Bei der Verabreichung von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung betrugen die Plasmakonzentrationen des pharmakologisch weniger aktiven l-Isomers etwa 1/40 derjenigen des aktivieren d-lsomers. Dies ist auf den Enantiomeren-selektiven First-pass-Effekt zurückzuführen.
An gesunden Erwachsenen bewirkten einmalige oder mehrmalige, einmal tägliche Methylphenidat-Dosierungen mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung von 54 bis 144 mg/Tag lineare und dosisproportionale Anstiege der Cmax und AUCinf des Gesamt-Methylphenidat (MPH) und seines wichtigsten Metaboliten (alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure. Die Einzeldosis- und Steady-State-Clearance (Tag 4) und die Parameter der Halbwertszeit waren ähnlich, was auf eine fehlende Zeitabhängigkeit in der Pharmakokinetik von Methylphenidat hinweist. Das Verhältnis zwischen Metabolit ([alpha]-Phenyl-Piperidinessigsäure) und Ausgangssubstanz (MPH) war über Dosierungen von 54 bis 144 mg/Tag sowohl nach einer Einmaldosis als auch nach Mehrfachdosen konstant.
In einer Mehrfachdosisstudie bei jugendlichen ADHS-Patienten im Alter von 13 bis 16 Jahren mit Methylphenidat Dosen mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung zwischen 18 und 72 mg/Tag stieg die Cmax und AUCTAU von d-Methylphenidat bzw. vom Gesamtmethylphenidat proportional zur Dosis an.
Distribution
Die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat fallen nach oraler Verabreichung biexponentiell ab. Die Halbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung betrug ungefähr 3,5 Stunden.
Metabolismus
Im Menschen wird Methylphenidat primär durch Abspaltung der Estergruppe zu (Alpha)-Phenyl-Piperidinessigsäure (PPAA), die nur eine schwache oder gar keine pharmakologische Wirkung aufweist, metabolisiert. Der Metabolismus von einmal täglich verabreichtem Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung, bestimmt durch den Abbau zu PPAA, ist ähnlich dem von dreimal täglich verabreichtem Methylphenidat. Der Metabolismus einzelner und wiederholter täglicher Dosen von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung weist ähnliche Werte auf.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen konnte rund 90% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen werden. Der wichtigste Metabolit im Urin war PPAA; er entsprach ca. 80% der Dosis.
Effekt gleichzeitig eingenommener Nahrung
Weder bei den pharmakokinetischen noch bei den pharmakodynamischen Parametern war ein Unterschied festzustellen, wenn Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung nach einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: Bei gesunden Erwachsenen, denen Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung verabreicht wurde, betrugen die mittleren dosiskorrigierten Werte für AUC(0-inf) 36,7 ng·h/ml für Männer und 37,1 ng·h/ml für Frauen. Zwischen den beiden Gruppen konnten keine Unterschiede festgestellt werden.
Ethnischer Typus: Bei Erwachsenen, denen Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung verabreicht wurde, waren die mittleren dosiskorrigierten Werte der AUC(0-inf) konsistent bei den verschiedenen ethnischen Gruppen; es ist dabei aber möglich, dass ethnische Unterschiede infolge der geringen Populationszahlen nicht nachgewiesen werden konnten.
Alter: Die Pharmakokinetik von Methylphenidat mit kontinuierlicher Wirkstofffreisetzung wurde bei Kindern unter sechs Jahren nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat Sandoz bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat Sandoz bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Methylphenidat an Menschen wurde dieses grossteils metabolisiert und ungefähr 80% der Radioaktivität in Form von PPAA über die Niere ausgeschieden. Da die renale Clearance für die Methylphenidat-Clearance nicht von grosser Bedeutung ist, wird angenommen, dass eine Niereninsuffizienz nur eine geringe Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat Sandoz hat.