Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4–5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.

Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.
Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es wurden keine zirkulierenden Metabolite gefunden.
Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol B. Braun (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Hämodialyse
Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

Pharmakokinetik bei Kindern
Die Halbwertszeit von Fluconazol ist bei Kindern kürzer (ca. 20 Stunden) als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden).
Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.
Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen.

Pharmakokinetische Daten von Kindern

Alter        Dosierung         N      Halbwertszeit 
             (mg/kg)                  (Stunden)     
----------------------------------------------------
11 Tage-     Single-IV         9      23            
11 Monate    3 mg/kg                  (17–30)       
----------------------------------------------------
9 Monate-    Single-Orale      16     25,0          
13 Jahre     Suspension               (16–45)       
             2 mg/kg                                
----------------------------------------------------
9 Monate-    Single-Orale      14     19,5          
13 Jahre     Suspension               (10–59)       
             8 mg/kg                                
----------------------------------------------------
5 Jahre-     Multiple-i.v.     4      17,4*         
15 Jahre     2 mg/kg                  (15–20)       
----------------------------------------------------
5 Jahre-     Multiple-i.v.     5      15,2*         
15 Jahre     4 mg/kg                  (9–24)        
----------------------------------------------------
5 Jahre-     Multiple-i.v.     7      17,6*         
15 Jahre     8 mg/kg                  (10–26)       
----------------------------------------------------
5 Jahre-     Multiple-orale    11     15,5          
15 Jahre     Suspension               (11–22)       
             3 mg/kg                                

Alter        Vd              Cmax       AUC         
             (mg/kg)         (µg/ml)    (µg × h/ml) 
----------------------------------------------------
11 Tage-     949             –          110,1       
11 Monate    (760–1270)                 (76–134)    
----------------------------------------------------
9 Monate-    –               2,9        94,7        
13 Jahre                                (48–164)    
----------------------------------------------------
9 Monate-    –               9,77       362,5       
13 Jahre                                (131–725)   
----------------------------------------------------
5 Jahre-     722             5,5;       67,4        
15 Jahre     (484–1004)      N= 5       (51–84)     
----------------------------------------------------
5 Jahre-     729             11,4;      139,1       
15 Jahre     (467–1044)      N= 7       (58–192)    
----------------------------------------------------
5 Jahre-     1069            14,1;      196,7       
15 Jahre     (725–1680)      N= 8       (134–247)   
----------------------------------------------------
5 Jahre-     –               5,27       41,6        
15 Jahre                                (32–59)     

* Am letzten Tag bestimmt.
Das Steady State bei minimalen Konzentrationen (Cmin ) wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.

Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)
Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).
Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/ml (173–385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg × h/ml (167–566).
Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg).

Pharmakokinetik bei älteren Patienten
In einer pharmakokinetischen Studie wurde 22 Probanden im Alter von mindestens 65 Jahren eine Einmaldosis Fluconazol 50 mg verabreicht. Zehn dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax ) betrug 1,54 µg/ml und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC betrug 76,4 ± 20,3 µg × h/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Werte sind höher als entsprechende Werte gemessen bei jungen männlichen Probanden. Zudem waren die Kreatininclearance (74 ml/min), die prozentuale Menge an unveränderter Substanz im Urin (0–24 h, 22%) sowie die geschätzte renale Clerarance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei den älteren Probanden im Allgemeinen tiefer als bei den jüngeren Probanden. Daraus wird ersichtlich, dass die veränderte Disposition von Fluconazol bei älteren Personen durch die eingeschränkte Nierenfunktion, welche für diese Gruppe charakteristisch ist, zustande kommt. Eine graphische Darstellung der terminalen Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zur Kreatininclearance von jedem Pobanden verglichen mit der vorhergesagten Halbwertszeit-Kreatininclearance Kurve von gesunden Probanden und von Patienten mit unterschiedlich schwerer renaler Insuffizienz zeigte, dass sich 21 von 22 Probanden in dem 95% Konfidenzintervall der vorhergesagten Halbwertszeit-Kreatininclearance Kurve befinden. Diese Resultate decken sich mit der Hypothese, dass die eingeschränkte Nierenfunktion, welche bei älteren Personen zu erwarten ist, die Ursache der höheren pharmakokinetischen Werte bei älteren Personen verglichen mit denjenigen bei jungen männlichen Probanden ist.