ZusammensetzungWirkstoffe
Vismodegibum.
Hilfsstoffe
Kapselkern
Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum (71,5 mg pro Kapsel), natrii laurilsulfas, povidonum K29/32, carboxymethylamylum natricum, talcum, magnesii stearas.
Kapselhülle
Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, titanii dioxidum, gelatinum.
Tinte
Lacca, ferrum oxydatum nigrum.
Eine Kapsel enthält bis zu 1,34 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErivedge ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC), für die eine chirurgische Behandlung oder Strahlentherapie nicht in Betracht kommt.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Erivedge 150 mg (1 Kapsel) wird einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen.
Die Behandlung mit Erivedge sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu einer Progression der Grunderkrankung oder zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten kommt.
Die Kapseln dürfen unter keinen Umständen geöffnet oder zerkleinert werden. Bei Kontakt mit dem Kapselinhalt (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) sollten die Hände gewaschen werden, um eine Kontamination der Umgebung zu vermeiden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren ist für Erivedge keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Erivedge in der Pädiatrie wird nicht empfohlen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde nicht untersucht (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine geplante Dosis von Erivedge aus Versehen nicht eingenommen wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die Dosis nicht später einzunehmen, sondern mit der nächsten regulär vorgesehenen Dosis fortzufahren.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Erivedge ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, die das Erivedge- Schwangerschaftsverhütungsprogramm nicht einhalten.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwangerschaftsverhütungsprogramm
Das medizinische Fachpersonal ist verpflichtet die Patienten insoweit zu schulen, dass sie alle Verpflichtungen aus dem Erivedge-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verstehen und anerkennen.
Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.
Embryo-fötale Todesfälle oder schwere Geburtsschäden
Erivedge kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryo-fötale Letalität oder schwere Geburtsschäden verursachen. Inhibitoren des Hedgehog-Signalpfades wie Vismodegib zeigten in mehreren Tierspezies embryotoxische und/oder teratogene Wirkung und können schwere Mittelliniendefekte, fehlende Finger bzw. Zehen sowie andere irreversible Missbildungen am sich entwickelnden Embryo oder Fötus verursachen. Erivedge darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es handelt sich um schwere, lebensbedrohliche Fälle, in denen der potentielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fötus überwiegt.
Weibliche Patienten
Erivedge darf von schwangeren Frauen aufgrund des Risikos für embryo-fötale Letalität oder schwere Geburtsschäden nicht angewendet werden, es sei denn, es handelt sich um schwere, lebensbedrohliche Fälle, in denen der potentielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fötus überwiegt.
Frauen im gebärfähigen Alter
Erivedge ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt.
Gebärfähige Frauen müssen sich verpflichten während und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung zwei zuverlässige Arten der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine zuverlässige Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich). Auch im Falle einer Amenorrhoe muss die Patientin alle Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung befolgen. Die individuellen Patientinnen sollten über Methoden der Empfängnisverhütung beraten werden. Zuverlässige Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Zuverlässige Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche vom Mann verwendete Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich).
Zusätzlich müssen sich gebärfähige Frauen verpflichten, während der Behandlung und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung nicht zu stillen.
Innerhalb von sieben Tagen vor Beginn einer Behandlung mit Erivedge und monatlich während der Behandlung sollte in einer medizinischen Einrichtung oder einem Labor ein Schwangerschaftstest mit einer minimalen Sensitivität von 25 mlE HCG/ml Urin durchgeführt und dokumentiert werden, selbst im Fall, dass die Patientin amenorrhoisch geworden ist.
Falls es unter der Behandlung oder innert 24 Monaten nach der letzten Dosis zu einer Schwangerschaft kommt, die Menstruation überfällig ist, die Patientin keine Verhütungsmethoden mehr anwendet (Ausnahme: vollständige Abstinenz) oder bei einer Änderung der Verhütungsmethode, muss die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren, um weitere Abklärungen zu treffen und Beratung einzuholen.
Männliche Patienten
Vismodegib ist im Sperma vorhanden. Männliche Patienten müssen während und bis zwei Monate nach Ende einer Behandlung mit Erivedge bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome (mit Spermizid sofern erhältlich) verwenden (selbst nach einer Vasektomie) und dürfen keinen Samen spenden, um die Exposition eines ungeborenen Embryos oder Fötus gegenüber Vismodegib zu vermeiden. Des Weiteren müssen Männer ihren behandelnden Arzt informieren, wenn die Partnerin während der Behandlung mit Erivedge oder innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Dosis schwanger wird.
Aufklärungsmaterial
Um dem verschreibenden Arzt und den Patienten zu helfen, eine fötale Vismodegib-Exposition zu vermeiden, stellt die Zulassungsinhaberin Informationsmaterial zur Verfügung, um die Warnung vor der Teratogenität und Embryotoxizität von Vismodegib zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern:
·Patienteninformationsbroschüre «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm: Informationsbroschüre für Patienten, die Erivedge einnehmen».
·Merkkarte für Patienten.
·Broschüre für Ärzte «Erivedge Schwangerschaftsverhütungsprogramm; Informationsbroschüre für Ärzte, die Erivedge verschreiben».
·Merkkarte für Ärzte und medizinisches Personal.
·Beratungsnachweisformular mit der Einverständniserklärung der Patienten.
Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmassnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden. Dabei muss der Arzt sicherstellen, dass:
·Der Patient bzw. die Patienten mit seiner Einverständniserklärung im Beratungsnachweisformular bestätigt, dass er/sie die o.g. Voraussetzungen erfüllt.
·Patientinnen während der Behandlung und bis 24 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, Massnahmen zur effektiven Empfängnisverhütung einzuhalten.
·Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von maximal 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
·Männliche Patienten während der Behandlung und bis 2 Monate nach Einnahme der letzten Dosis dazu in der Lage und bereit sind, bei Geschlechtsverkehr mit Frauen Kondome mit Spermizid (sofern erhältlich) zu verwenden.
Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen
Verschreibungen für Erivedge müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen limitiert sein. Die Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von maximal 7 Tagen nach einem negativen Schwangerschaftstest erfolgen (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
Fertilität
Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Reproduktive und embryofötale Entwicklung»). Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.
Auswirkungen auf die nachgeburtliche Entwicklung
Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Erivedge wurden eine vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen und Pubertas praecox beobachtet. In manchen Fällen von vorzeitigem Epiphysenverschluss setzte sich dieser Prozess nach Absetzen des Arzneimittels fort. Aufgrund dieser Befunde (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinischen Daten»), darf Erivedge bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht verwendet werden.
Stillende Frauen
Das Ausmass des Übertritts von Vismodegib in die Muttermilch ist nicht bekannt. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen.
Blutspenden
Patienten dürfen während und bis 24 Monate nach Ende einer Behandlung mit Vismodegib weder Blut noch Blutbestandteile spenden.
Schwere kutane Nebenwirkungen
Bei Anwendung nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschliesslich Fällen von Stevens-Johnson- Syndrom/toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich sein können, berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten/einer Patientin eine dieser Reaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Vismodegib aufgetreten ist, darf die Behandlung mit Vismodegib bei diesem Patienten/dieser Patientin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Karzinogenität
Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kutanen Plattenepithelkarzinoms. Fälle von cuSCC sind bei Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die mit Erivedge behandelt wurden, berichtet worden. Es wurde nicht bestimmt, ob ein Zusammenhang zwischen dem cuSCC und der Behandlung mit Erivedge besteht. Deswegen sollen alle Patienten während der Einnahme von Erivedge routinemässig überwacht werden und ein cuSCC nach dem üblichen Therapiestandard behandelt werden.
Andere Hauttumore
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie wurden bei mit Vismodegib behandelten Ratten benigne Hauttumore (Keratoakanthome und Pilomatrixome) beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar.
Die Erivedge Kapseln enthalten Milchzucker (Laktose). Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Die Erivedge Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
InteraktionenWirkung von Vismodegib auf andere Arzneimittel
Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und BCRP-Substraten werden nicht erwartet. In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Vismodegib ein Inhibitor des Transportenzyms BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein) ist. Jedoch sind die In vitro-Konzentrationen, bei denen die Hemmung auftrat, signifikant höher als die ungebundenen Vismodegib-Konzentrationen, die bei Patienten beobachtet werden.
Klinisch signifikante PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-Substraten werden nicht erwartet. Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an Krebspatienten zeigten keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Rosiglitazon (einem Substrat von CYP2C8). Die Hemmung von CYP-Enzymen durch Vismodegib kann daher ausgeschlossen werden.
Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an Krebspatienten zeigten keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und den oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Norethisteron.
Vismodegib ist in vitro ein Inhibitor von OATP1B1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Vismodegib zu einer erhöhten Exposition von Substraten von OATP1B1 wie Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Valsartan und Statinen führen kann. Insbesondere ist bei der Verabreichung von Vismodegib in Kombination mit einem Statin Vorsicht geboten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vismodegib
Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und CYP450-Hemmern werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Fluconazol (einem moderaten CYP2C9-Hemmer) oder Itraconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) bei gesunden Freiwilligen.
Da Vismodegib nur wenig metabolisiert wird, ist die gleichzeitige Gabe von CYP3A4 Induktoren unproblematisch.
Arzneimittel, welche Arzneimittel-Transportsysteme hemmen
Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und P-gp-Hemmern werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Itraconazol (einem starken P-Glykoprotein-Hemmer) bei gesunden Freiwilligen.
Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen
Klinisch signifikante pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Substanzen, die den pH-Wert im Magen erhöhen, werden nicht erwartet. Ergebnisse einer klinischen Studie ergaben keine klinisch signifikanten PK-Wechselwirkungen zwischen Vismodegib und Rabeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) bei gesunden Freiwilligen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Erivedge ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vismodegib kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zum Tod des Embryos/Fetus führen oder kongenitale Missbildungen verursachen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 24 Monate danach zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche vom Mann verwendete Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch übertritt. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Übelkeit und Erbrechen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an > 2300 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien und einer Studie nach Erteilung der Zulassung mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen > 150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von > 150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.
Die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten sortiert und in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit 30 % (Grad 3: 2 %), Gewichtsabnahme 50 % (Grad 3: 10 %).
Häufig: Dehydratation 5 % (Grad 3: 1 %).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie 59 %, Ageusie 11 %.
Häufig: Hypogeusie 9 %.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit 35 %, Durchfall 33 % (Grad 3: 2 %), Verstopfung 23 %, Erbrechen 17 %, Dyspepsie 11 %.
Häufig: Bauchschmerzen 7 % (Grad 3: 1 %), Schmerzen im Oberbauch 6 %.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie 66 %.
Häufig: Madarosis 5 %, abnormaler Haarwuchs 4 %.
Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, akute generalisierte exanthematische Pustulose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75 % (Grad 3: 5 %), Arthralgie 17 % (Grad 3: < 1 %), Schmerzen in den Extremitäten 10 % (Grad 3: < 1 %).
Häufig: muskuloskelettale Schmerzen 4 %, Rückenschmerzen 9 % (Grad 3: 1 %), muskuloskelettale Brustschmerzen 8 %, Myalgie 7 % (Grad 3: 1 %), Flankenschmerzen 4 %, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 2 % (Grad 4: 1 %).
Einzelne Fälle: vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen.
Endokrine Erkrankungen
Einzelne Fälle: Pubertas praecox.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhoe 30 % (10 der 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom waren gebärfähige Frauen. Bei 3 von diesen Patientinnen (30 %) kam es unter der Behandlung zu einer Amenorrhoe) (Grad 3: 20 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit 47 % (Grad 3: 6 %, Grad 4: < 1 %).
Häufig: Asthenie 9 % (Grad 3: 2 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberenzymwerte 6 % (Grad 3: 1 %)*.
Einzelne Fälle: arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
* Erhöhte Leberenzymwerte umfasst die folgenden «Preferred Terms» für berichtete unerwünschte Wirkungen: erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), anomale Leberfunktionswerte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und erhöhtes Bilirubin im Blut.
Untersuchungen
Häufig: Veränderung der Laborparameter (Grad 3): vermindertes Serum-Natrium, vermindertes Serum-Kalium und erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung von Erivedge wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, basierend auf Berichten von IIS (Investigator Initiated Studies; Investigator initiierte Studien) und Literaturberichten, beobachtet:
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
Endokrine Erkrankungen: Pubertas praecox (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber- und Gallenerkrankungen: arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungIm Falle einer Überdosierung sind die üblichen Massnahmen zu ergreifen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XJ01
Wirkungsmechanismus
Vismodegib ist ein Inhibitor des Sonic Hedgehog (Shh) Signalweges. Über Bindung von Shh an Patched kommt es zur Aktivierung von Smoothened und zur Aussendung eines intrazellulären Signals. Dieses Signal wird von Vismodegib inhibiert.
Pharmakodynamik
QT-Studie
Therapeutische Dosen von Vismodegib hatten keinen Einfluss auf das QTc Intervall. In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppenstudie mit Positivkontrolle zur QTc wurde gesunden Probanden Vismodegib 150 mg alle 24 Stunden während 7 Tagen sowie Plazebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin verabreicht. Darüber hinaus hatte Vismodegib keine relevante Auswirkung auf andere EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR-Intervall, QRS-Dauer, T-Wellen- oder U-Wellen-Morphologie).
Klinische Wirksamkeit
Eine internationale, einarmige, multizentrische, offene, pivotale Studie mit zwei Kohorten (SHH4476g) wurde an 104 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) durchgeführt, inklusive Patienten mit metastatischem BCC (n = 33) und lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71). Metastatisches BCC (mBCC) war definiert als ein BCC, welches sich über die Haut hinaus auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat, inklusive Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe. Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC (locally advanced BCC = laBCC) wiesen kutane Läsionen auf, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. Die Diagnose des BCC wurde vor Einschluss in die Studie histologisch bestätigt. Patienten mit einem Gorlin-Syndrom, die wenigstens ein fortgeschrittenes BCC hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen. Die Patienten wurden mit oralen Dosen von Vismodegib 150 mg einmal täglich behandelt.
Das mediane Alter aller Patienten betrug 62 Jahre; 45 % der Patienten waren älter als 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (61 %) und Kaukasier (100 %). Eine metastatische Erkrankung (mBCC) lag bei 32 % der Patienten vor; 68 % der Patienten hatten lokal fortgeschrittene BCC (laBCC). In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten fast alle Patienten (97 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (97 %), Bestrahlung (58 %) und systemische Therapien (30 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten fast alle Patienten (94 %) vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (89 %), Bestrahlung (27 %) und systemische/topische Therapien (11 %). Die mediane Nachuntersuchungsdauer aller Patienten betrug 12,9 Monate (Bereich 0,7 bis 47,8).
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) nach Beurteilung durch eine unabhängige Kontrollinstanz (Independent Review Facility = IRF). Objektives Ansprechen war definiert als ein vollständiges oder partielles Ansprechen an zwei aufeinander folgenden Zeitpunkten der Beurteilung mit einem Abstand von mindestens vier Wochen.
Ein Patient hat auf die Behandlung angesprochen (sog. «Responder»), wenn wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllt war und der Patient keine Progression erlitt:
(1) ≥30 % Reduktion der Grösse der Zielläsionen [Summe der längsten Durchmesser (SLD)] nach Behandlungsbeginn mittels Bildgebung;
(2) ≥30 % Reduktion der SLD der von aussen sichtbaren Dimensionen der Zielläsionen nach Behandlungsbeginn;
(3) komplette Abheilung der Ulzerationen in allen Zielläsionen.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für mBCC die Ansprechrate 30,3 % (10/33) und mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,62, nicht schätzbar). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,36, nicht schätzbar).
Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für mBCC die Ansprechrate 33,3 % (11/33) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,5, 9,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 11,1). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 60,3 % (95 % KI: 42,6, 78,1). Das mediane OS nach 30 Monate Follow-Up betrug 33,4 Monate (95 % KI: 18,1, nicht schätzbar).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug für laBCC die Ansprechrate 42,9 % (27/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 7,6 Monate (95 % KI: 5,65, 9,66). Die Mehrzahl der Responder traten bis Woche 8 auf. 54 % der Patienten hatten nach 24 Wochen ein histopathologisches Ansprechen ohne Anhaltspunkt für ein BCC. Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,39, 11,93) beurteilt durch IRF. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht (95 % KI: 17,61, nicht schätzbar). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 85,2 % (95 % KI: 75,6, 94,7).
Beim 12-Monats-Follow-Up betrug für laBCC die Ansprechrate 47,6 % (30/63) und die mediane Dauer des Ansprechens 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 21,4). Das mediane PFS betrug 9,5 Monate (95 % KI: 7,4, 14,8).
Bei 1232 Patienten mit fortgeschrittenem BCC, darunter Patienten mit laBCC (n = 1119) oder mBCC (n = 96), die hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit auswertbar waren, wurde nach der Zulassungserteilung eine offene, nicht-vergleichende, multizentrische klinische Phase-II-Studie (MO25616) durchgeführt. laBCC war definiert als Vorhandensein kutaner Läsionen, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. mBCC war definiert als Vorhandensein histologisch bestätigter Fernmetastasen. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die BCC-Diagnose histologisch bestätigt. Die Patienten wurden mit einer täglichen oralen Dosis von 150 mg Erivedge behandelt.
Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (57 %), bei 8 % lag ein mBCC vor, bei 92 % ein laBCC. In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (91 %), Bestrahlung (62 %) und systemischer Therapien (16 %). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (85 %), Bestrahlung (28 %) und systemischer Therapien (7 %). Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
Von den Patienten in dem hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Kollektiv mit messbarer und histologisch bestätigter Krankheit sprachen 68,5 % in der laBCC-Kohorte und 36,9 % in der mBCC-Kohorte auf die Therapie an. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen (partiell oder vollständig) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95 % KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95 % CI: 9,2; nicht abschätzbar) in der mBCC-Kohorte. Von den Patienten in der mBCC-Kohorte und in der laBCC-Kohorte erzielten 4,8 % bzw. 33,4 % ein vollständiges Ansprechen.
PharmakokinetikAbsorption
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Vismodegib beträgt 31,8 %. Die Bioverfügbarkeit wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Pharmakokinetik ist nicht dosisproportional.
Distribution
Das Distributionsvolumen liegt im Bereich zwischen 16,4 und 26,6 L. Die Bindung an Plasmaproteine (humanes Serumalbumin, saures Alpha-1 Glycoprotein) ist hoch (99 %).
Metabolismus
Vismodegib wird langsam metabolisiert. Vismodegib ist der Hauptbestandteil im Plasma (98 %). Metabolisierungswege von Vismodegib beim Menschen beinhalten unter anderem die Oxidierung, Glukuronidierung und Spaltung des Pyridinrings. CYP2C9 und CYP3A4/5 sind an der Bildung der in den Fäzes am häufigsten vorkommenden beiden oxidativen Metaboliten beteiligt.
Elimination
An der Vismodegib-Eliminierung sind multiple Signalwege beteiligt. Vismodegib wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 12 Tage.
In den Fäzes werden 82 % der verabreichten Dosis und im Urin 4,4 % der verabreichten Dosis gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Vismodegib wird hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
NCI-ODWG-Kriterien für Leberfunktionsstörung: leicht (Gesamtbilirubin ≤ ULN, AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN, AST beliebig); moderat (1,5 x ULN < Gesamtbilirubin < 3 x ULN, AST beliebig); schwer (3 x ULN < Gesamtbilirubin < 10 x ULN, AST beliebig).
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Ausscheidung von oral verabreichtem Vismodegib ist gering (< 5 %). Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib klinisch signifikant beeinflusst. Eine populationsbasierte PK-Analyse bei Patienten mit leichter (Körperoberflächen (KOF)-gekoppelte CrCl 50 bis 80 ml/min, n=58), moderater (KOF-gekoppelte CrCl 30 bis 50 ml/min, n = 16) und schwerer (KOF- gekoppelte CrCl < 30 ml/min, n = 1) Nierenfunktionsstörung hat keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib ergeben.
Ältere Patienten
Für geriatrische Patienten liegen begrenzte Daten vor. Populationsbasierte PK-Analysen deuten darauf hin, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Konzentrationen von Vismodegib hat.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten vor.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Die chronische Verabreichung von Vismodegib an Ratten führte zu irreversiblen Veränderungen an wachsenden Zähnen (Degeneration/Nekrose von Odontoblasten, Bildung flüssigkeitsgefüllter Zysten in der dentalen Pulpa, Verknöcherung des Wurzelkanals und Blutungen) sowie Verschluss der Epiphysenfugen.
In Toxizitätsstudien mit Vismodegib an Ratten wurden mit hoher Frequenz neurologische Auswirkungen beobachtet, die als Zuckungen oder Tremor von Gliedmassen oder des ganzen Körpers beschrieben wurden. Diese Befunde sistierten nach Abbruch der Verabreichung vollständig und waren nicht von mikroskopischen Veränderungen begleitet. Es konnte nicht bestimmt werden, ob diese Auswirkungen zentral oder peripher verursacht waren; in einer Ganzkörper-Autoradiographie-Studie an Ratten war die Penetration von Vismodegib in das Gewebe des zentralen Nervensystems jedoch gering. An Hunden wurden keine entsprechenden klinischen Befunde erhoben.
Darüber hinaus wurde in Toxizitätsstudien zu Vismodegib eine Reduzierung der Anzahl an Geschmacksknospen bei Ratten sowie Alopezie bei Ratten und Hunden festgestellt, wobei beide Veränderungen nach Absetzen des Medikaments teilweise reversibel waren.
Genotoxizität
Vismodegib war in einer Reihe von in vitro Untersuchungen (Ames Mutationstest bei Salmonella und Escherichia coli und chromosomale Aberrationsassays mit humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut) in Gegenwart oder Abwesenheit von metabolischen Aktivierungssystemen nicht genotoxisch.
Vismodegib war in einem in vivo Micronucleusassay nicht genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzial ergab sich nur bei Ratten und war auf benigne Haarfollikeltumore begrenzt, einschliesslich Pilomatrixome und Keratoakanthome beim ≥0,1-Fachen und ≥0,6-Fachen der AUC im Steady-State (0-24h) der beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei keiner der getesteten Spezies wurden maligne Tumore identifiziert.
Benigne Haarfollikeltumore wurden in den klinischen Studien mit Vismodegib nicht berichtet. Die Relevanz dieses Befundes für Patienten ist unklar.
Reproduktionstoxizität
In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag am Ende der Dosierungs- oder Erholungsphase (entsprechend einer 1,3-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere oder auf Fertilitätsendpunkte festgestellt.
In den Studien zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib an geschlechtsreifen Ratten und Hunden mit bis zu 26-wöchiger Dauer wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere festgestellt. Jedoch wurde bei nicht-geschlechtsreifen Hunden mit ≥50 mg/kg/Tag in der 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität eine erhöhte Anzahl an degenerierenden Keimzellen und Hypospermie beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren.
In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag unmittelbar nach der Beendigung der Behandlung Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Tiere festgestellt, einschliesslich einer verringerten Zahl an Implantationen, eines erhöhten prozentualen Anteils an Präimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl an trächtigen Tieren mit lebensfähigen Embryos. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine entsprechenden Feststellungen gemacht. Es gab keine korrelativen histopathologischen Veränderungen. Die Exposition weiblicher Ratten gegenüber 100 mg/kg entspricht einer 1,2-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis. Darüber hinaus wurde in der 26-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib mit 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern festgestellt, die am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel gewesen war.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Pränatale Entwicklungstoxizität
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazenta und war für die Frucht hochgradig toxisch bzw. teratogen. Bei den Föten von Muttertieren, die mit 10 mg/kg/Tag (entsprechend 20 % der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurden Missbildungen beobachtet, unter anderem kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum sowie fehlende oder verschmolzene Zehen. Die Inzidenz fötaler Entwicklungsstörungen oder Variationen sowie unvollständiger oder nicht-ossifizierter sternaler Elemente, Centra von Halswirbeln oder proximaler Phalangen und Krallen war unter der Dosis von 10 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht. Vismodegib war bei Dosen von ≥60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2,8-fachen der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) für den Embryo tödlich.
Es wurden keine gezielten Pränatalen- und Postnatalenentwicklungsstudien (Segment III) mit Vismodegib durchgeführt. Die Befunde aus Toxizitätsstudien mit Vismodegib weisen auf ein Risiko für unerwünschte Wirkungen während der nachgeburtlichen Entwicklung hin.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter fest verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Entsorgung
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
Zulassungsnummer62497 (Swissmedic).
PackungenErivedge 150 mg Kapseln: 28 [A].
ZulassungsinhaberinRoche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
Stand der InformationAugust 2022.
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