Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die chronische Verabreichung von Vismodegib an Ratten führte zu irreversiblen Veränderungen an wachsenden Zähnen (Degeneration/Nekrose von Odontoblasten, Bildung flüssigkeitsgefüllter Zysten in der dentalen Pulpa, Verknöcherung des Wurzelkanals und Blutungen) sowie Verschluss der Epiphysenfugen.
In Toxizitätsstudien mit Vismodegib an Ratten wurden mit hoher Frequenz neurologische Auswirkungen beobachtet, die als Zuckungen oder Tremor von Gliedmassen oder des ganzen Körpers beschrieben wurden. Diese Befunde sistierten nach Abbruch der Verabreichung vollständig und waren nicht von mikroskopischen Veränderungen begleitet. Es konnte nicht bestimmt werden, ob diese Auswirkungen zentral oder peripher verursacht waren; in einer Ganzkörper-Autoradiographie-Studie an Ratten war die Penetration von Vismodegib in das Gewebe des zentralen Nervensystems jedoch gering. An Hunden wurden keine entsprechenden klinischen Befunde erhoben.
Darüber hinaus wurde in Toxizitätsstudien zu Vismodegib eine Reduzierung der Anzahl an Geschmacksknospen bei Ratten sowie Alopezie bei Ratten und Hunden festgestellt, wobei beide Veränderungen nach Absetzen des Medikaments teilweise reversibel waren.
Genotoxizität
Vismodegib war in einer Reihe von in vitro Untersuchungen (Ames Mutationstest bei Salmonella und Escherichia coli und chromosomale Aberrationsassays mit humanen Lymphozyten aus dem peripheren Blut) in Gegenwart oder Abwesenheit von metabolischen Aktivierungssystemen nicht genotoxisch.
Vismodegib war in einem in vivo Micronucleusassay nicht genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Ein karzinogenes Potenzial ergab sich nur bei Ratten und war auf benigne Haarfollikeltumore begrenzt, einschliesslich Pilomatrixome und Keratoakanthome beim ≥0,1-Fachen und ≥0,6-Fachen der AUC im Steady-State (0-24h) der beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei keiner der getesteten Spezies wurden maligne Tumore identifiziert.
Benigne Haarfollikeltumore wurden in den klinischen Studien mit Vismodegib nicht berichtet. Die Relevanz dieses Befundes für Patienten ist unklar.
Reproduktionstoxizität
In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag am Ende der Dosierungs- oder Erholungsphase (entsprechend einer 1,3-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere oder auf Fertilitätsendpunkte festgestellt.
In den Studien zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib an geschlechtsreifen Ratten und Hunden mit bis zu 26-wöchiger Dauer wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere festgestellt. Jedoch wurde bei nicht-geschlechtsreifen Hunden mit ≥50 mg/kg/Tag in der 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität eine erhöhte Anzahl an degenerierenden Keimzellen und Hypospermie beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren.
In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag unmittelbar nach der Beendigung der Behandlung Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Tiere festgestellt, einschliesslich einer verringerten Zahl an Implantationen, eines erhöhten prozentualen Anteils an Präimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl an trächtigen Tieren mit lebensfähigen Embryos. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine entsprechenden Feststellungen gemacht. Es gab keine korrelativen histopathologischen Veränderungen. Die Exposition weiblicher Ratten gegenüber 100 mg/kg entspricht einer 1,2-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis. Darüber hinaus wurde in der 26-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib mit 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern festgestellt, die am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel gewesen war.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Pränatale Entwicklungstoxizität
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie, in der trächtigen Ratten während der Organogenese täglich Vismodegib verabreicht wurde, passierte Vismodegib die Plazenta und war für die Frucht hochgradig toxisch bzw. teratogen. Bei den Föten von Muttertieren, die mit 10 mg/kg/Tag (entsprechend 20 % der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurden Missbildungen beobachtet, unter anderem kraniofaziale Anomalien, offenes Perineum sowie fehlende oder verschmolzene Zehen. Die Inzidenz fötaler Entwicklungsstörungen oder Variationen sowie unvollständiger oder nicht-ossifizierter sternaler Elemente, Centra von Halswirbeln oder proximaler Phalangen und Krallen war unter der Dosis von 10 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht. Vismodegib war bei Dosen von ≥60 mg/kg/Tag (entsprechend dem 2,8-fachen der geschätzten AUC0-24h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) für den Embryo tödlich.
Es wurden keine gezielten Pränatalen- und Postnatalenentwicklungsstudien (Segment III) mit Vismodegib durchgeführt. Die Befunde aus Toxizitätsstudien mit Vismodegib weisen auf ein Risiko für unerwünschte Wirkungen während der nachgeburtlichen Entwicklung hin.