Zusammensetzung

Wirkstoffe
Candesartan cilexetil, Hydrochlorothiazid
Hilfsstoffe
Carmellose-Calcium, Hyprolose, Magnesiumstearat, Maisstärke, Macrogol 8000 sowie Tablette 8/12,5 mg: 76,9 mg Lactose-Monohydrat, 16/12,5 mg: 68,835 mg Lactose-Monohydrat und Eisenoxid (E172), 32/12,5 mg: 150,17 mg Lactose-Monohydrat und Eisenoxid (E172), 32/25 mg: 137,67 mg Lactose-Monohydrat und Eisenoxid (E172)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candesartan Plus CPS ist indiziert zur Behandlung der essenziellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten besitzen eine Zierkerbe und sind nicht zur Dosisteilung geeignet.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 1× täglich 1 Tablette Candesartan Plus CPS 8/12,5 mg resp. 1 Tablette Candesartan Plus CPS 16/12,5 mg. Candesartan Plus CPS 32/12,5 mg oder 32/25 mg 1x täglich kann bei Patienten verabreicht werden, bei denen eine optimale Blutdruckkontrolle mit den niedrigeren Dosierungsstärken nicht erreicht wird.
Die maximale antihypertensive Wirkung wird innert 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.
Candesartan Plus CPS kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Schleifendiuretika den Thiaziden vorzuziehen.
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) wird eine Dosistitrierung empfohlen.
Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) sollte Candesartan Plus CPS nicht verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mässigen chronischen Lebererkrankungen wird eine Dosistitrierung empfohlen.
Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz und/oder Cholestase sollte Candesartan Plus CPS nicht verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan Plus CPS bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) wurden nicht geprüft.

Kontraindikationen

Bei Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe oder Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-Derivat) oder einen der Hilfsstoffe sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Candesartan Plus CPS kontraindiziert.
Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche), schweren Leberfunktionsstörungen, Cholestase sowie bei Gicht darf Candesartan Plus CPS ebenfalls nicht eingenommen werden. Candesartan Plus CPS sollte auch nicht bei therapieresistenter Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und Anurie eingenommen werden.
Kombination von Candesartan Plus CPS mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1,73 m², siehe Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Siehe «Interaktionen»
Patienten mit Nierenarterien-Stenosen
Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Medikamente wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.
Intravaskuläre Hypovolämie
Bei Patienten mit einer intravaskulären Hypovolämie und/oder Natriumverlusten kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie sie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Arzneimittel bekannt ist. Aus diesem Grund sollte dieser Zustand vor Behandlungsbeginn mit Candesartan Plus CPS korrigiert werden.
Anästhesie und operative Eingriffe
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.
Niereninsuffizienz
Bei prädisponierten Patienten, die mit Candesartan Plus CPS behandelt werden, sowie mit anderen Substanzen, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System hemmen, können Änderungen der Nierenfunktion auftreten (siehe «Kontraindikationen»).
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan Plus CPS behandelt werden, wird eine periodische Überwachung des Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegels empfohlen. Bei der Patientengruppe mit schwerer Niereninsuffizienz ist ein Schleifendiuretikum den Thiaziden vorzuziehen.
Nierentransplantation
Es liegen beschränkte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan Plus CPS bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.
Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist, wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren, besondere Vorsicht geboten.
Störungen des Elektrolytgleichgewichtes
Periodische Kontrollen der Serumelektrolyte sollten in angemessenen Intervallen durchgeführt werden. Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können das Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewicht beeinflussen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, hypochlorämische Alkalose).
Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System können gleichzeitig verabreichte ACE-Hemmern, Aliskiren, kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Arzneimittel (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die den Kaliumserumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin, Cotrimoxazol), zu erhöhten Kaliumserumspiegeln führen.
Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung und kann so eine Hypokaliämie verursachen. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartan-Cilexetil eine geringere Bedeutung zu haben. Das Risiko einer Hypokaliämie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten, die eine übermässige Diurese haben, bei Patienten mit einer unangemessenen oralen Aufnahme von Elektrolyten und bei gleichzeitiger Gabe von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.
Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschliesslich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazid-Behandlung manifestieren. Eine Erhöhung der Cholesterol- und der Triglycerid-Werte wurde im Zusammenhang mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung beobachtet. Bei den Hydrochlorothiazidmengen, die in Candesartan Plus CPS enthalten sind, wurden nur minimale solche Auswirkungen beobachtet.
Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Anzeichen eines versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.
Thiazid-Diuretika erhöhen die Harnsäure-Konzentration im Serum und können einen Gichtanfall bei gefährdeten Patienten auslösen.
Angioödem
Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan Plus CPS sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan Plus CPS ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverminderung oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzten des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr selten schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Candesartan Plus abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Allgemeines
Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose) können bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet werden.
Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch cerebro-vaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie wie Bronchialasthma in der Anamnese auftreten; sie sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.
Über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält Laktose als Hilfsstoff. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Candesartan-Cilexetil
In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.
Basierend auf in-vitro Versuchsdaten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von folgenden Cytochrom P450 Isoenzymen abhängig ist: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4.
Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien mit Candesartan-Cilexetil in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Pharmakokinetische Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.
Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan-Cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan-Cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.
Bei gleichzeitiger Medikation von ACE-Hemmern und Lithium wird von einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Konzentration im Serum mit toxischen Ereignissen berichtet. Eine ähnliche Wirkung könnte auch mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Candesartan Plus CPS auftreten. Deshalb muss die Lithiumkonzentration im Serum bei einer Begleitmedikation mit Candesartan Plus CPS sorgfältig überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan Plus CPS zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten. Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Aus oben erwähnten Gründen wird die gleichzeitige Einnahme von Candesartan Plus CPS mit Aliskiren nicht empfohlen oder ist bei gewissen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan Plus CPS kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.
Hydrochlorothiazid
Die folgenden Substanzen können bei gleichzeitiger Verabreichung zu Interaktionen führen:
Alkohol, Barbiturate, Narkotika: Verstärkung der orthostatischen Hypotonie.
Antidiabetika (orale Substanzen und Insulin): Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation kann notwendig sein.
Andere Antihypertonika: Additiver Effekt.
Digitalis-Glykoside: Eine durch Diuretika verursachte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie macht anfällig für eine potentielle kardiotoxische Wirkung der Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika. Eine periodische Kontrolle des Kaliumspiegels wird empfohlen, wenn Candesartan Plus CPS mit diesen Substanzen gleichzeitig verabreicht wird.
Cholestyramin und Colestipol, Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionenaustauschharze verschlechtert. Einzeldosen von Cholestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Absorption um bis zu 85 bzw. 43%.
Kortikosteroide, ACTH: Verstärkung eines Elektrolytmangels, insbesondere Hypokaliämie.
Hydrochlorothiazid kann Kaliumverluste verursachen. Dieser Effekt kann durch gleichzeitig verabreichte Substanzen verstärkt werden, die ebenfalls zu Kaliumverlusten und zu Hypokaliämie führen können (z.B. kaliumausschwemmende Diuretika, Laxantien, Amphotericin, Carbenoxolon, Salicylsäure-Derivate).
Katecholamine (z.B. Adrenalin): Eine Reduktion der Wirkung von Vasopressoren ist möglich, was deren Anwendung aber nicht verbietet.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin): Verstärkte Wirkung der Muskelrelaxantien ist möglich.
Lithium: Reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentration wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid beobachtet. Obwohl diese Effekte unter der Anwendung von Candesartan Plus CPS nicht festgestellt wurden, besteht die Möglichkeit eines Konzentrationsanstiegs von Lithium. Eine engmaschige Kontrolle des Lithium-Serumspiegels wird bei gleichzeitiger Behandlung empfohlen.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei einigen Patienten kann die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika vermindern. Bei prädisponierten Patienten wurde in Einzelfällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
Allopurinol: Erhöhung der Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.
Antineoplastika (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid): Verminderung der renalen Ausscheidung von Antineoplastika.
Amantadin: Erhöhung des Risikos unerwünschter Wirkungen von Amantadin.
Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Erhöhung der Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika.
Vitamin D: Verstärkung des Anstiegs von Serumkalzium.
Cyclosporin: Erhöhung des Risikos einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen.
Kalziumsalze: Thiazidartige Diuretika können durch Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium zu einer Hyperkalzämie führen.
Diazoxid: Verstärkung des hyperglykämischen Effekts von Diazoxid.
Interaktionen mit Medikamenten/Laboruntersuchungen
Aufgrund ihrer Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide die Untersuchungsmethoden für die Nebenschilddrüsen beeinflussen.
Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Hydrochlorothiazid und gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan Plus CPS kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan Plus CPS -Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft erwägen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan Plus CPS sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie).
Die Erfahrung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, ist begrenzt. Ebenso sind Daten aus Tierstudien nicht ausreichend vorhanden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus von Hydrochlorothiazid ist bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Beeinträchtigung der fetoplazentaren Durchblutung möglich, die beim Foetus bzw. beim Neugeborenen u. a. zu Ikterus, Elektrolytstörungen und Thrombozytopenie führen kann.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Hydrochlorothiazid gelangt in die Muttermilch. Candesartan Plus CPS darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan Plus CPS essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Behandlung häufig Schwindel oder Ermüdung auftreten können und daher beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosen (Candesartan-Cilexetil bis zu 32 mg und Hydrochlorothiazid bis zu 25 mg) ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3-3,3%) und Placebo (2,7-4,3%) annähernd gleich.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen geordnet. Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid folgende häufigen (>1/100, <1/10) unerwünschten Ereignisse mit einer um mindestens 1% höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden:
Unerwünschte Wirkungen von Candesartan-Cilexetil
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Atemwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen
Sehr selten: Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Tinnitus
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: Nausea
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: erhöhte Leberenzyme, abnorme Leberfunktion, Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen
Sehr selten: Arthralgie, Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Niereninsuffizienz, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Untersuchungen
Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium.
Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.
Unerwünschte Wirkungen von Hydrochlorothiazid
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beschrieben (gewöhnlich mit Dosierungen von 25 mg oder höher):
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Einzelfälle: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC])
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie (manchmal mit Purpura), aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (inklusive Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie)
Selten: Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage
Vereinzelt: Hypochlorämische Alkalose
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlafstörungen, Depression, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Benommenheit, Schwindel
Selten: Parästhesie
Augenerkrankungen
Selten: vorübergehende Sehstörungen
Sehr selten: akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom
Nicht bekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedative verstärkt werden kann.
Selten: Herzrhythmusstörungen, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem
Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden (inklusive leichte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden), Diarrhö, Verstopfung
Selten: Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Rash, Urticaria, Photosensibilisierung
Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Glykosurie
Selten: renale Dysfunktion, interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schwäche
Selten: Fieber, Kopfschmerzen
Untersuchungen
Häufig: Erhöhungen von Cholesterin und Triglyceriden
Selten: Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin
Laborwerte
Ein Anstieg von Kreatinin, Harnstoff, Kalium, Harnsäure, Glukose und ALAT (GPT) und eine Abnahme von Natrium wurde beobachtet. Vereinzelt hat man eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins und eine Erhöhung des ASAT (GOT) beobachtet.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan-Cilexetil als Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan-Cilexetil in Dosen bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.
Der wichtigste Befund einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Verlust an Flüssigkeit und Elektrolyten. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedation, Bewusstseinsverlust und Muskelkrämpfe können auch beobachtet werden.
Massnahmen
Wenn eine Hypotonie auftritt, sollten eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen.
Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse ausgeschieden wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DA06
Wirkungsmechanismus
Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorganschäden. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT1) ausgelöst.
Candesartan-Cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
Die antagonistische Wirkung des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptor resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin-I- sowie Angiotensin-II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.
Candesartan hemmt ACE oder andere mit dem Gebrauch von ACE-Hemmern assoziierte Enzymsysteme nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Kontrollierte klinische Studien, die Candesartan-Cilexetil mit ACE-Hemmern vergleichen, zeigen, dass bei Patienten, die mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, weniger häufig Husten beobachtet wird.
Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium hauptsächlich in den distalen Tubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird dosisabhängig erhöht, während Kalzium vermehrt rückresorbiert wird. Hydrochlorothiazid führt zu einer Verminderung des Plasmavolumens und der extrazellulären Flüssigkeit. Somit werden Herzauswurf und Blutdruck reduziert.
Während der Langzeittherapie wirkt die Reduktion des peripheren Widerstandes mit zur Blutdrucksenkung.
Die beiden Wirkstoffe Candesartan und Hydrochlorothiazid haben eine additive antihypertensive Wirkung.
Bei Hypertonie bewirkt Candesartan Plus CPS dosisabhängig eine langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes ohne reflexbedingte Erhöhung der Herzfrequenz. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Candesartan Plus CPS setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan Plus CPS bewirkt eine wirkungsvolle und sanfte Blutdrucksenkung während des gesamten 24-Stunden-Dosierungsintervalls, mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt.
Candesartan Plus CPS ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.
Die Behandlung mit Candesartan Plus CPS zeigte in randomisierten Doppelblindstudien eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen. Insbesondere Husten trat weniger häufig auf im Vergleich mit Kombinationstherapien von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fallen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein.
Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus»
Klinische Wirksamkeit
In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan-Cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.
Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

*Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan-Cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-Cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 275 bzw. 1'524 Patienten führte die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid zu signifikant stärkeren Blutdrucksenkungen als die jeweiligen Einzelkomponenten. In der Dosierungsstärke 32/25 mg wurde eine Blutdrucksenkung von 21/14 mmHg erreicht.
In einer randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit 1'975 Patienten, die unter einmal täglicher Gabe von 32 mg Candesartan-Cilexetil nicht optimal kontrolliert waren, führte die Zugabe von 12.5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid zu zusätzlichen Blutdrucksenkungen. Die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in der Dosierungsstärke von 32/25 mg war signifikant wirksamer als diejenige von 32/12.5 mg; die mittleren Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.

Pharmakokinetik

Absorption
Die gleichzeitige Verabreichung von Candesartan-Cilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.
Candesartan-Cilexetil
Nach oraler Verabreichung wird Candesartan-Cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Lösung von Candesartan-Cilexetil ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan-Cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung - ist ungefähr 34% mit sehr geringer Variabilität.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Absorptionsrate sowohl erhöhen als auch erniedrigen (um ca. 15%).
Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder ausgeprägten Ödemen vermindert.
Distribution
Candesartan-Cilexetil
Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0.1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0.8 l/kg.
Metabolismus
Candesartan-Cilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung (CYP2C9) eliminiert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird unverändert praktisch vollständig durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan-Cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.
Elimination
Candesartan-Cilexetil
Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.
Die Halbwertszeit von Candesartan (ca. 9 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid unverändert. Es findet keine Kumulierung von Candesartan nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates im Vergleich zur Monotherapie statt.
Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Candesartan wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration wie auch durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan-Cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. 56% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
Hydrochlorothiazid
Die terminale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.
Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan-Cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Candesartan-Cilexetil
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um 50% und AUC um 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan Plus CPS sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion, eine um 50% erhöhte Cmax und um 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um 50% erhöhte Cmax und eine um 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von Cmax um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.
Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Hydrochlorothiazid
Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verlängert.

Präklinische Daten

Mit der Kombination Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid sind keine neuen toxikologischen Erkenntnisse gegenüber denjenigen der Einzelkomponenten gefunden worden.
Toxizität
In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan zeigte auch Auswirkungen auf die Nieren (Erneuerung, Erweiterung und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin). Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid potenziert die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und nur von geringer klinischer Relevanz sind.
Reproduktionstoxizität
In Tierstudien mit Candesartan-Cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.
Die Ergebnisse der fetalen Entwicklungsstudien in Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden durch das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid nicht signifikant beeinflusst (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Mutagenität und Karzinogenität
In sehr hohen Konzentrationen/Dosen zeigen sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid genotoxische Aktivität. Daten aus in-vitro- und in-vivo Genotoxizitäts-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen kaum eine mutagene oder klastogene Aktivität ausüben.
Es gibt keine Hinweise, dass einer der beiden Wirkstoffe ein tumorerzeugendes Potential aufweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62570 (Swissmedic)

Packungen

Candesartan Plus CPS 8/12,5 mg Tabletten (mit Zierkerbe): 28 und 98 [B]
Candesartan Plus CPS 16/12,5 mg Tabletten (mit Zierkerbe): 28 und 98 [B]
Candesartan Plus CPS 32/12,5 mg Tabletten (mit Zierkerbe): 28 und 98 [B]
Candesartan Plus CPS 32/25 mg Tabletten (mit Zierkerbe): 28 und 98 [B]

Zulassungsinhaberin

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stand der Information

November 2022