Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Inhalation unter Verwendung des Seebri Breezhaler Inhalators wurde Glycopyrronium schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen wurden 5 Minuten nach der Dosierung erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von mittels Seebri Breezhaler inhaliertem Glycopyrronium wurde auf ungefähr 40% geschätzt. Ungefähr 90% der systemischen Exposition nach Inhalation beruht auf pulmonaler Absorption und 10% auf gastrointestinaler Absorption. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Glycopyrronium wurde auf 5% geschätzt.
Nach wiederholter einmal täglicher Inhalation bei Patienten mit COPD wurde das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) von Glycopyrronium innerhalb einer Behandlungswoche erreicht. Die mittleren Höchst- und Tiefstwerte der Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg lagen bei 166 pg/ml beziehungsweise 8 pg/ml. Unter einmal täglichen Dosen von 100 und 200 µg war die Exposition gegenüber Glycopyrronium im Fliessgleichgewicht (AUC über dem Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-fach höher als nach der ersten Dosis.
Distribution
Nach i.v. Dosierung betrug das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) von Glycopyrronium 83 l und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 l, was die viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. In vitro betrug die Bindung von Glycopyrronium an humane Plasmaproteine 38% bis 41% bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-fach höher als die mittleren Höchstwerte im Fliessgleichgewicht, welche im Plasma mit einem Dosierungsschema von 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
Metabolismus
In vitro Metabolisierungsstudien zeigten bei Tieren und Menschen übereinstimmende Stoffwechselwege für Glycopyrroniumbromid. Es wurden keine human-spezifischen Metaboliten gefunden. Beobachtet wurde Hydroxylierung, welche in einer Reihe von mono- und bishydroxylierten Metaboliten resultierte, sowie direkte Hydrolyse, die zur Bildung eines Carbonsäurederivats (M9) führte.
In vitro Untersuchungen zeigten, dass mehrere CYP-Isoenzyme zur oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beitragen. Die Hydrolyse zu M9 wird wahrscheinlich durch Mitglieder der Cholinesterase-Familie katalysiert.
Nach Inhalation lag die systemische Exposition gegenüber M9 im Mittel in der gleichen Grössenordnung wie die Exposition gegenüber der Muttersubstanz. Da in vitro Studien keinen Lungenmetabolismus zeigten und M9 im Kreislauf nach i.v. Anwendung von untergeordneter Bedeutung war (ungefähr 4% der Cmax und AUC der Muttersubstanz), wird angenommen, dass M9 durch präsystemische Hydrolyse der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid und/oder durch den First-Pass-Metabolismus gebildet wird. Nach Inhalation wie auch nach i.v. Anwendung wurden nur minimale Mengen von M9 im Urin gefunden (d.h. ≤0.5% der Dosis). Glukuronide und/oder Sulfat-Konjugate von Glycopyrronium wurden im menschlichen Urin nach wiederholter Inhalation gefunden und machten ca. 3% der Dosis aus.
In vitro Inhibitionsstudien legen nahe, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Efflux-Transporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Uptake-Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 besitzt.
In vitro Studien zur Enzyminduktion wiesen nicht auf eine klinisch relevante Induktion irgendeines der getesteten Cytochrom P450-Isoenzyme, von UGT1A1 oder der Transporter MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid hin.
Elimination
Nach i.v. Anwendung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid beim Menschen betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität über die Harnwege innert 48 h 85% der Dosis. Weitere 5% der Dosis wurden in der Galle gefunden. Dadurch ergab sich eine fast vollständige Massenbilanz.
Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz beläuft sich auf etwa 60 bis 70% der Gesamtclearance von systemisch verfügbarem Glycopyrronium, während nicht-renale Ausscheidungsprozesse etwa 30 bis 40% ausmachen. Die Ausscheidung über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, aber der Hauptanteil der nicht-renalen Clearance wird auf den Metabolismus zurückgeführt.
Nach Inhalation von einzelnen und wiederholten einmal täglichen Dosen zwischen 50 und 200 µg Glycopyrronium durch gesunde Probanden und Patienten mit COPD lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium im Bereich zwischen 17.4 und 24.4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis 20% der Dosis wurde im Urin als Muttersubstanz wiedergefunden.
Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium verringerten sich in multiphasischer Weise. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) viel länger als nach intravenöser (6.2 Stunden) und oraler Verabreichung (2.8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet auf eine verzögerte pulmonale Absorption und/oder einen Transfer von Glycopyrronium in den systemischen Kreislauf 24 h nach der Inhalation und darüber hinaus hin.
Linearität
Bei COPD Patienten erhöhte sich die systemische Exposition wie auch die Gesamtausscheidung über die Harnwege von Glycopyrronium im pharmakokinetischen Fliessgleichgewicht über den Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg ungefähr dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Daten bei COPD Patienten identifizierte Körpergewicht und Alter als Faktoren, welche zur Variabilität der systemischen Exposition zwischen den Patienten beitrugen. Die Daten sprechen dafür, dass Seebri Breezhaler 50 µg einmal täglich auch bei älteren und alten COPD-Patienten und bei allen Gewichtsgruppen ohne erhöhten Risiken angewendet werden kann.
Geschlecht, Raucherstatus und Ausgangswert des FEV1 hatten keinen nachweislichen Einfluss auf die systemische Exposition.
Nierenfunktionsstörungen
Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrroniumbromid wird durch eine beeinträchtigte Nierenfunktion beeinflusst. Ein leichter bis mässiger Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis zum 1,4-fachen Wert wurde bei Probanden mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg bis zum 2.2-fachen Wert beobachtet. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde geschlossen, dass Seebri Breezhaler bei COPD Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR≥30 ml/min/1.73m2) in der empfohlenen Dosis angewendet werden kann.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Glycopyrronium wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem Kreislauf eliminiert (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seebri Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Seebri Breezhaler ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.
Ältere Patienten
Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der systemischen Gesamtexposition (AUC) zwischen japanischen und kaukasischen Probanden nach der Inhalation von Glycopyrroniumbromid. Für andere Ethnizitäten oder Rassen sind nicht genügend pharmakokinetische Daten verfügbar.