Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD10
Wirkungsmechanismus
Saxagliptin
Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglucosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.
Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:
·durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse
·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt
·durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glucosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyceridspiegel.
Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Kombiglyze XR durchgeführt, in denen die Wirkung hinsichtlich der Hämoglobin-A1C-(HbA1C-)Senkung charakterisiert wurde. Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metforminhydrochlorid in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist belegt; Studien zum Vergleich der relativen Bioverfügbarkeit zwischen Kombiglyze XR und der Koadministration von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden jedoch nicht durchgeführt. Die Absorption von Metforminhydrochlorid aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und aus Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung ist vergleichbar (AUC), während die maximalen Plasmakonzentrationen nach Einnahme von Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung etwa 20% niedriger liegen als nach Einnahme der gleichen Dosis in Form von Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung.
Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung unter Metformin-Monotherapie sowie bei therapienaiven Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter alleinigen Ernährungs- und Bewegungsmassnahmen untersucht. In diesen beiden Studien führte die morgendliche Gabe von Saxagliptin plus Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, im Vergleich zur Kontrollgruppe zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts, der Nüchternglucose im Plasma (FPG, fasting plasma glucose) sowie des postprandialen Glucosewerts (PPG) 2 Stunden nach einem oralen Standard-Glucosetoleranztest (OGTT). Eine Senkung des HbA1C-Wertes war in Subgruppen (inkl. Geschlecht, Alter, Ethnie und Ausgangswert des BMI) zu verzeichnen.
In diesen beiden Studien war die Abnahme des Körpergewichts in den Behandlungsgruppen, die Saxagliptin und Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhielten, vergleichbar wie in den Gruppen unter Monotherapie mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Behandlung mit Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung war im Vergleich zur Metformin-Monotherapie nicht mit signifikanten Veränderungen der Nüchternserumlipide verbunden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und Metformin-Tabletten mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung wurde darüber hinaus in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit Saxagliptin als Add-on Therapie und Glipizid bei 858 Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter Metformin-Monotherapie sowie in einer placebokontrollierten Studie, in der eine Subgruppe von 314 Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter Insulin plus Metformin eine Add-on Therapie mit Saxagliptin oder Placebo erhielt.
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0.3% (95%-Konfidenzintervall: 0.1%; 0.4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.
Morgendliche und abendliche Gabe von Saxagliptin
Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0.4% bzw. -0.3%).
Zusätzliche Verabreichung von Saxagliptin zu Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung
An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500 - 2550 mg pro Tag) erhalten haben.
Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
Tabelle 1: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 24) in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Intent-to-treat-Population (unter Verwendung des letzten während der Studie erhobenen Werts oder des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts).
† Mittelwert der kleinsten Quadrate, adjustiert für den Ausgangswert zu Studienbeginn.
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich mit Placebo + Metformin
§ p-Wert <0,05 im Vergleich mit Placebo + Metformin
Abbildung 1: Mittlere Änderung des HbA1C-Werts in einer placebokontrollierten Studie mit Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Patienten mit Werten sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 24.
Woche 24 (LOCF) umfasst die Intent-to-treat-Population unter Verwendung des letzten vor einer Rescue-Therapie mit Pioglitazon erhobenen Werts. Die mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn ist für den Ausgangswert adjustiert.
Saxagliptin als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung versus Glipizid als Add-on-Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung
In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C >6.5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.
Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
Saxagliptin und Glipizid führten bei zusätzlicher Verabreichung zu Metformin nach 52-wöchiger Behandlung zu einer vergleichbaren mittleren HbA1C-Senkung gegenüber Studienbeginn (Tabelle 2). Diese Schlussfolgerung beschränkt sich möglicherweise auf Patienten mit einem HbA1C-Ausgangswert im Bereich der in dieser Studie verzeichneten Ausgangswerte (91% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <9%).
Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1.1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1.1 kg (p<0,0001).
Tabelle 2: Parameter der Blutzuckereinstellung (Woche 52) in einer aktiv kontrollierten Studie mit Saxagliptin versus Glipizid in Kombination mit Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung*

* Intent-to-treat-Population (unter Verwendung des letzten während der Studie erhobenen Werts)
† Mittelwert der kleinsten Quadrate, adjustiert für den Ausgangswert zu Studienbeginn.
‡ Saxagliptin + Metformin wird als nicht inferior gegenüber Glipizid + Metformin eingestuft, da die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls unterhalb der festgelegten Grenze für Nicht-Inferiorität von 0,35% liegt.
§ Signifikanz nicht geprüft.
Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin
N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1x täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
Add-on-Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff
Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) teil.
Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0.7%.
Tabelle 3: Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin

n=randomisierte Patienten
1 p<0.0001 verglichen mit Placebo
‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Sulfonylharnstoff
Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6.5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model).
Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95% CI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
Tabelle 4: Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR**
(Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren).

* Intent-to-treat-Population
& MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation
† Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie.
‡ p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo.
§ p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo.
¶ Signifikanz nicht getestet.
Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2.8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3.5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1.27; (95% KI 1.07, 1.51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation.