Pharmakokinetik

Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11.1% Protein, 10.5% Fett und 78.4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
Saxagliptin
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
Absorption
Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0.5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
Distribution
Die In-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten im menschlichen Serum ist vernachlässigbar.Demnach ist keine Veränderung der Disposition von Saxagliptin durch verschiedene krankheitsbedingte Veränderungen der Proteinspiegel im Blut (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion) zu erwarten.
Metabolismus
Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2.5 Stunden bzw. 3.1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26.9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
Linearität
Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.
Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht.
Bei Probanden mit einer CrCL50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
Bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Bei diesen Patienten beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.
Geschlecht
Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen. Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Frauen zeigten im Vergleich zu Männern eine um etwa 25% höhere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten, der Unterschied dürfte jedoch keine klinische Relevanz haben. Das Geschlecht hat sich in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht als signifikante Kovariable der apparenten Clearance von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten erwiesen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Kombiglyze XR allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
Body Mass Index
Eine Dosisanpassung aufgrund des Body Mass Index (BMI) wird nicht empfohlen, da sich dieser in der populationspharmakokinetischen Analyse nicht als signifikante Kovariable der apparente Clearance von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten erwiesen hat.
Ethnische Abstammung
Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten bei 309 kaukasischen und 105 Probanden nicht-kaukasischen Probanden (sechs verschiedene ethnische Abstammungen) verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen aktivem Metaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt.
Metformin
Absorption
Nach oraler Einmalgabe von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird die Cmax innerhalb von 7 Stunden (median), bei einer Spanne von 4 bis 8 Stunden, erreicht. Obwohl das Ausmass der Absorption (auf Basis der AUC) von Metformin aus Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bei Einnahme mit Nahrung um etwa 50% anstieg, wirkte sich die Nahrungsaufnahme nicht auf die Cmax oder Tmax von Metformin aus. Fettreiche und fettarme Mahlzeiten hatten denselben Effekt auf die Pharmakokinetik von Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Nahrung hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, wenn dieses in Form von Kombiglyze XR Kombinationstabletten verabreicht wird.
Distribution
Distributionsstudien mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig, in den Erythrozyten. Da die Plasmaproteinbindung von Metformin vernachlässigbar ist, sind Interaktionen mit stark proteingebundenen Wirkstoffen wie Salicylaten, Sulfonamiden, Chloramphenicol und Probenecid weniger wahrscheinlich als bei Sulfonylharnstoffen, die in starkem Masse an Serumproteine gebunden werden.
Metabolismus
Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.
Metabolismusstudien mit Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt.
Elimination
Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, wird es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zwischen Männern und Frauen vergleichbar.
Ältere Patienten
Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die Cmax erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
Kombiglyze XR sollte unabhängig vom Alter des Patienten erst dann verabreicht werden, wenn eine Messung der Kreatinin-Clearance ergeben hat, dass eine normale Nierenfunktion vorliegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR sind bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.
Ethnische Abstammung
Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.