Präklinische Daten

Gleichzeitige Gabe von Saxagliptin und Metformin
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung))
In einer 3monatigen Studie an Hunden wurden bei Expositionen in Höhe des 68- bzw. 1.5fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD)für Saxagliptin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
Embryofetale Entwicklung
Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1.1fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
Kongenitale Missbildungen bei der Neuralrohrschliessung wurden bei 2 Rattenfeten von einem Muttertier gefunden. Dieser Befund konnte mit höheren Dosen nicht reproduziert werden.
Bei Ratten beschränkte sich eine gering gradige Entwicklungstoxizität auf eine erhöhte Häufigkeit von Ossifikationsverzögerungen («gewellte Rippen»); die entsprechende maternale Toxizität war auf Gewichtsabnahmen um 5–6% im Verlauf der Trächtigkeitstage 13 bis 18 und eine entsprechende Verminderung der maternalen Futteraufnahme beschränkt. Bei Kaninchen wurde die gleichzeitige Verabreichung von vielen Muttertieren schlecht vertragen und führte zu Mortalität, Moribundität sowie Aborten. Bei den überlebenden Müttern mit auswertbaren Würfen beschränkte sich die maternale Toxizität jedoch auf geringfügige Körpergewichtsabnahmen im Verlauf der Trächtigkeitstage 21 bis 29; die entsprechende Entwicklungstoxizität bei diesen Würfen war auf fetale Körpergewichtsabnahmen um 7% und Ossifikationsverzögerungen des fetalen Zungenbeins von geringer Häufigkeit bei Kaninchen beschränkt.
Saxagliptin
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Bei Javaneraffen verursachte Saxagliptin in Dosen von ≥3 mg/kg/Tag Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Finger, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter einer Dosis von ≤3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. In höheren Dosen waren die Hautläsionen irreversibel und nekrotisierend.
Der No-effect-level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1- bzw. 2fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen unter der für den Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD).
Die klinische Relevanz der Hautläsionen ist nicht bekannt; in klinischen Humanstudien mit Saxagliptin zeigten sich jedoch keine diesen Läsionen bei Affen entsprechenden Erscheinungen.
Immunologische Befunde in Form einer minimalen, nicht progressiven, lymphatischen Hyperplasie in Milz, Lymphknoten und Knochenmark ohne unerwünschte Folgeerscheinungen wurden bei einer Exposition ab dem 7fachen der RHD für alle Spezies berichtet.
Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.
Saxagliptin rief in höheren Dosen bei Hunden gastrointestinale Toxizität hervor, etwa blutigen/schleimigen Kot und Enteropathie; der NOEL betrug das 4- bzw. 2fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD.
Mutagenität und Kanzerogenität
Saxagliptin wirkte in einer herkömmlichen Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch. In zweijährigen Kanzerogenitätsprüfungen an Mäusen und Ratten wurde kein kanzerogenes Potential beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen.
Metformin
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.