Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bislang wurden keine spezifischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Patienten durchgeführt, die von einer vorausgegangenen Behandlung mit anderen oralen Antidiabetika, inkl. Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, auf Kombiglyze XR umgestellt wurden.
Allgemein
Kombiglyze XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR in Kombination mit Insulin wurde nicht untersucht.
Kombiglyze XR ist kein Insulin-Ersatz für Patienten, die Insulin benötigen.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Kombiglyze XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle von Laktatazidose betrafen vor allem Diabetes Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz, Dehydrierung und jegliche mit Hypoxie einhergehenden oder die Nierenfunktion beeinträchtigenden Zustände beurteilt werden.
Patienten/Patientinnen und/oder Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch Symptome wie azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Nierenfunktion
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und das Risiko einer Metforminakkumulation sowie einer Laktatazidose mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion steigt, sollte die Nierenfunktion vor Einleitung der Behandlung von Kombiglyze XR und dann regelmässig danach untersucht werden:
·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
·mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m2 sowie bei älteren Patienten,
·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1,73 m2.
Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen.
Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen.
Eine Verminderung der Nierenfunktion bei älteren Patienten ist häufig und verläuft meist asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angezeigt, in denen mit einem Rückgang der Nierenfunktion gerechnet werden muss, z.B. beim Einleiten einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder bei einer Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR).
Kombiglyze XR ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Akute Erkrankungen im Zusammenhang mit Hypoxie oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Herz-Kreislaufkollaps (Schock), akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Erkrankungen wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können ausserdem prärenale Azotämie verursachen. Akute Zustände wie Dehydrierung, schwere Infektionen und Hypoperfusion können die Nierenfunktion beeinträchtigen. In diesen Situationen muss Metformin abgesetzt werden.
Herzinsuffizienz
In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Arthralgie
Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Chirurgische Eingriffe
Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Kombiglyze XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Kombiglyze XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
Bullöses Pemphigoid
Bei Patienten, die DPP-4 Inhibitoren einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Kombiglyze XR ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Kombiglyze XR abgesetzt werden.
Hauterkrankungen
In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Da Kombiglyze XR Saxagliptin und Metformin enthält, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen es in der Vergangenheit zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Saxagliptin oder Metformin gekommen ist.
Falls eine schwere Überempfindlichkeit vermutet wird, soll Kombiglyze XR abgesetzt werden, andere mögliche Ursachen für diese Reaktion beurteilt werden und mit einer alternativen Diabetes-Therapie begonnen werden. Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Kombiglyze XR nicht bei Patienten angewendet werden bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.
Pankreatitis
Während der Post-Marketing-Phase von Saxagliptin wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgebrochen werden.
Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes
Da Kombiglyze XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bisher unter Kombiglyze XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Kombiglyze XR sofort abgesetzt und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
Ältere Patienten
Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt, und die Behandlung sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung mit potenten CYP 3A4-Induktoren
Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin abschwächen (siehe «Interaktionen»).
Anwendung zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter Hypoglykämie induzierender Wirkung
Es ist bekannt, dass Antidiabetika vom Typ der Sulfonylharnstoffe und der Insuline Hypoglykämien verursachen können. Deshalb kann bei Anwendung in Kombination mit Kombiglyze XR eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis erforderlich sein, um das Hypoglykämierisiko zu senken.
Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit verzögerter Freisetzung, wie z.B. Kombiglyze XR und beim Wechsel des Zeitpunktes der Verabreichung, z.B. Saxagliptinverabreichung abends statt morgens, vor allem, wenn dies in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff erfolgt.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Kombiglyze XR wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
Kombiglyze XR sollte mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschrieben werden. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
·Weibliches Geschlecht
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel
Metforminhydrochlorid
Metformin kann die Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko erniedrigter Vitamin-B12-Spiegel erhöht sich mit steigender Metformin-Dosis, zunehmender Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels. Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (zum Beispiel bei auftretender Anämie oder Neuropathie) sollte der Vitamin-B12-Spiegel überwacht werden. Regelmässige Vitamin-B12-Kontrollen können bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie verträglich und nicht kontraindiziert ist und eine geeignete korrektive Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels entsprechend den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgt.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Kombiglyze XR soll grundsätzlich zusammen mit dem Abendessen eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Einnahme mit dem Essen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin teilweise reduziert werden. Ausserdem ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit verzögerter Freisetzung bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert ist. Dadurch könnte die Einstellung des Diabetes erschwert werden. Zu beachten ist, dass die Bioverfügbarkeit von Metformin mit normaler, d.h. nicht verzögerter Freisetzung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert wird – dies im Gegensatz zu Metformin mit verzögerter Freisetzung (siehe oben).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».