Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die gleichzeitige Einnahme von Xeljanz mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aber die Cmax verringerte sich um 32%. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde >65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils <8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.
Elimination
Tofacitinib bzw. dessen Metabolite wird zu etwa 70% über die Leber und zu 30% über die Niere ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 3% bzw. 65% höher. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.
Pharmakokinetik bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis
Die Populations-PK-Analyse bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis zeigte, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Tofacitinib-Exposition in Abhängigkeit von Alter, Gewicht, Geschlecht und Rasse gab. Die Punktschätzungen der AUC- und Cmax-Verhältnisse für die Kovariableneffekte lagen zwischen 98% und 112% bzw. zwischen 89% und 115%, mit Ausnahme der Baseline-Kreatinin-Clearance, bei der die AUC bei einem Patienten mit einem Wert von 50 ml/min um 24% höher war als bei dem Referenzpatienten (126 ml/min).
Die Variabilität (prozentualer Variationskoeffizient) der AUC von Tofacitinib zwischen den Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis wird auf etwa 28% geschätzt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.