Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N02BG10
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Sativex besteht aus einem Dickextrakt aus Blüten und Blättern der Cannabispflanze. Wie bei allen Pflanzenextrakten sind die wirksamkeitsbestimmenden Bestandteile nicht vollständig identifiziert und wird der Gesamtextrakt als Wirkstoff betrachtet. Für zwei Bestandteile dieses Extraktes –Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) – gibt es genauere Untersuchungsergebnisse bezüglich ihres pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhaltens, wobei diese Analysen nicht auf das pharmakokinetische und pharmakodynamische Verhalten des Gesamtextraktes übertragen werden können. Ein Rückschluss auf die genaue Wirkungsweise von Sativex ist anhand dieser Analysen ebenfalls nicht möglich. Am ehesten ist dieser Mechanismus denkbar: Der in Sativex enthaltene Bestandteil THC wirkt als partieller Agonist am menschlichen Endocannabinoid-System (ECS) (bestehend aus CB1 und CB2 Rezeptoren) und ahmt die Wirkung von Endocannabinoiden nach.
Bei tierexperimentellen Modellen von MS und Spastik führten CB-Rezeptor-Agonisten zu einer Linderung der Steifigkeit der Gliedmassen und zur Verbesserung der Motorik. Diese Wirkung wird durch CB-Antagonisten verhindert, und CB1-Knockout-Mäuse zeigen eine schwerere Spastik. Im CREAE-Maus-Modell (chronisch rezidivierende experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis) führte Sativex zu einer dosisabhängigen Reduktion der Steifigkeit der hinteren Gliedmassen.
Klinische Wirksamkeit
Sativex wurde bei Dosen von bis zu 48 Sprühstössen/Tag in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 19 Wochen bei mehr als 1'500 MS-Patienten untersucht. In den Zulassungsstudien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sativex bei der Verbesserung von Symptomen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose (MS) war die Primäreffizienzmessung eine numerische 11-Punkte Rating-Skala (NRS) von 0 bis 10 Punkten, auf der die Patienten das durchschnittliche Niveau ihrer mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptomen in den vergangenen 24 Stunden angaben, wobei 0 für keine Spastik steht und 10 für die schwerstmögliche Spastik.
In einer ersten Placebo-kontrollierten Phase III-Studie (GWMS0106) über eine 6-wöchige Behandlungszeit war der Unterschied zu Placebo statistisch signifikant, jedoch war der Unterschied zwischen den Behandlungen von ca. 0,5 bis 0,6 Punkten auf der NRS von 0-10 Punkten von fragwürdiger klinischer Relevanz. In einer Responder-Analyse, in welcher als Kriterium eine mehr als 30-prozentige Reduktion des NRS-Wertes verwendet wurde, sprachen 40% der Sativex-Patienten und 22% der Placebo-Patienten auf die Behandlung an.
In einer zweiten Phase III-Studie (GWCL0403) von 14-wöchiger Dauer zeigten sich keine erheblichen therapeutischen Effekte. Es wurde in der ITT-Population kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Sativex-Gruppe und Placebo gezeigt (Reduktion von 1,05 vs. 0,85, Differenz -0,23 Punkte; 95% CI: -0,59, 0,14; p=0,219).
Es wurde postuliert, dass ein klinisch bedeutender therapeutischer Effekt bei einigen Patienten teilweise durch Daten von nicht ansprechenden Patienten in den Untersuchungen der durchschnittlichen Veränderungen überdeckt wurde. Bei Auswertungen, die die NRS-Werte mit der Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (PGI) verglichen, wurde geschätzt, dass eine 19-prozentige NRS-Reaktion eine klinisch relevante Verbesserung der PGI darstellt und eine Reaktion von 28% die PGI «stark verbessert». Bei explorativen kombinierten Post-hoc-Analysen der beiden oben genannten Studien wurde eine 4-wöchige Versuchszeit mit Hilfe eines 20-prozentigen NRS-Schwellenwertes als ein guter Prädiktor für eine Reaktion, die als 30-prozentige Reduktion definiert ist, erachtet.
Eine dritte Phase III-Studie (GWSP0604) beinhaltete eine formalisierte 4-wöchige Studiendauer vor der Randomisierung. Ziel der Studie war es, den Vorteil einer fortgeführten Behandlung für Patienten, die eine Anfangsreaktion auf die Behandlung gezeigt hatten, einzuschätzen. 572 Patienten mit Multipler Sklerose und refraktärer Spastik erhielten alle über vier Wochen einfach verblindet Sativex. Nach vier Wochen aktiver Behandlung erfüllten 241 das Einschlusskriterium einer Reduktion von mindestens 20% der NRS für das Spastiksymptom mit einer durchschnittlichen Veränderung gegenüber dem Beginn der Behandlung von -3,0 Punkten auf der 11-Punkte NRS. Diese Patienten wurden anschliessend randomisiert, um für die 12-wöchige doppelblinde Phase der Gesamtbehandlungsdauer von 16 Wochen entweder weiterhin die Aktivbehandlung zu erhalten oder zu Placebo zu wechseln.
Während der doppelblinden Phase blieben im primären Endpunkt die durchschnittlichen NRS-Werte der mit Sativex behandelten Patienten stabil, (durchschnittliche Veränderung ab Randomisierung des NRS-Wertes -0,19), wogegen die durchschnittlichen NRS-Werte der Patienten, die zu Placebo wechselten, sich wieder zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten (durchschnittliche Veränderung des NRS-Wertes +0,64). Der Unterschied (angepasst für mittlere, Grund-NRS und Allgemeinzustand) zwischen den Behandlungsgruppen betrug 0,84 (95% CI -1,29, -0,40, p=0,0002).
Von den Patienten, die eine 20-prozentige Reduktion bei der Untersuchung des NRS-Wertes in Woche 4 hatten und die Studie fortführten, um eine randomisierte Behandlung zu erhalten, erreichten 74% (Sativex) und 51% (Placebo) eine 30-prozentige Reduktion in Woche 16.
Die Ergebnisse über die 12-wöchige randomisierte Phase zeigen auch für die sekundären Endpunkte ähnliche Muster wie für den primären Endpunkt (NRS-Wert), wobei Patienten, die weiterhin Sativex erhalten hatten, ihre in der ersten 4-wöchigen Behandlungsphase beobachtete Verbesserung beibehielten, wohingegen Patienten, die zu Placebo gewechselt waren, sich wieder zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten.
Modifizierte Ashworth-Skala:
Sativex -0,1; Placebo +1,8; Angepasster Unterschied -1,75 (95% CI -3,80, 0,30).
Spasmushäufigkeit (pro Tag):
Sativex -0,05; Placebo +2,41; Angepasster Unterschied -2,53 (95% CI -4,27, -0,79).
Schlafstörung durch Spastik (NRS 0 bis 10):
Sativex -0,25; Placebo +0,59; Angepasster Unterschied -0,88 (95% CI -1,25, -0,51).
Zeitlich gemessenes 10-Meter-Gehen (Sekunden):
Sativex -2,3; Placebo +2,0; Angepasster Unterschied -3,34 (95% CI -6,96, 0,26).
Index für aktiven Bewegungsablauf (Arm und Bein):
Es wurden keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Barthel-Index zur Messung der Aktivitäten des täglichen Lebens:
Quotenverhältnis für die Verbesserung: 2,04.
Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Patienten (OR=1,71), Gesamteinschätzung der Veränderungen durch die Pflegeperson (OR=2,40) und Gesamteinschätzung der Veränderungen durch den Arzt bzw. die Ärztin (OR=1,96) zeigten alle eine statistisch signifikante Überlegenheit von Sativex gegenüber Placebo.
Der langfristige Vorteil einer fortgeführten Behandlung wurde in einer weiteren Studie (GWSP0702), einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Parallelgruppen-Absetzungsstudie bei Patienten mit einer langfristigen Anwendung von Sativex untersucht. 36 Patienten, die vor der Studie im Durchschnitt 3,6 Jahre lang Sativex verwendet hatten, wurden randomisiert, um entweder mit der Sativex-Behandlung fortzufahren oder zu Placebo für 28 Tage zu wechseln. Der Hauptendpunkt war die Zeit bis zum Versagen der Behandlung, definiert als die Zeit vom ersten Tag der randomisierten Behandlung bis zu einem 20-prozentigen Anstieg der 11-Punkte NRS oder eines vorzeitigen Abbruchs der randomisierten Behandlung. Ein Behandlungsversagen trat bei 44% der Sativex-Patienten und bei 94% der Placebo-Patienten auf. Der Risiko-Quotient betrug 0,335 (95% CI 0,16, 0,69; p=0,013).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sativex wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 72 Kinder und Jugendlichen im Alter von 8-18 Jahren mit Cerebralparese oder traumatischen Schädigungen des Zentralnervensystems untersucht. Der Placebo-kontrollierten Phase folgte eine 24-wöchige Open-Label-Verlängerungsphase. Die maximal zulässige Tagesdosis in dieser Studie betrug 12 Sprühstösse und wurde über 9 Wochen titriert. Zu Beginn der Studie hatten die meisten Patienten schwere Beeinträchtigungen der motorischen Funktion (Level IV oder V der Gross Motor Function Classification). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die durchschnittliche Veränderung des Spastik-Schweregrads auf einer von 0-10 reichenden numerischen Rangskala (NRS) im Vergleich zum Ausgangswert, was ein von der Pflegeperson berichteter Endpunkt ist.
Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Veränderung des NRS-Scores für den Schweregrad der Spastik gegenüber dem Ausgangswert -1,850 (SD 1,9275) im Sativex-Arm und -1,573 (SD 2,0976) im Placebo-Arm. Basierend auf der Methode der kleinsten quadratischen Mittelwertunterschiede (least square mean difference) war der Unterschied zwischen den beiden Gruppen (-0,166, 95% CI -1,119, 0,787) statistisch nicht signifikant (p=0,7291). In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse gefunden. Für Kinder unter 8 Jahren liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).