Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Die zwei Hauptbestandteile von Sativex, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), werden über das Cytochrom P450- und das UGT-Enzymsystem metabolisiert.
In-vitro-Studien
In einer In-vitro-Studie bewirkte Sativex in Konzentrationen weit über denen, die klinisch wahrscheinlich erreicht werden, eine reversible Hemmung der CYP450-Enzyme 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9 und 2C19. In-vitro Untersuchungen zeigten auch, dass Sativex in klinisch relevanten Konzentrationen das Potential für eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 hat. Das CYP3A4-Enzym wird voraussichtlich schnell inaktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Sativex mit anderen CYP3A4-Substraten kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des Begleitmedikamentes führen. Eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Arzneimittel wird empfohlen.
Einer In-vitro-Studie zur Induktion von CYP450 zufolge ist es möglich, dass die durch Anwendung klinischer Dosen von Sativex erreichten Plasmaspiegel von THC und CBD ausreichen könnten, um auf mRNA-Ebene eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu bewirken.
In einer In-vitro-Studie wurde festgestellt, dass Sativex in Konzentrationen, die klinisch erreicht werden können, die UGT-Enzyme UGT1A9 und UGT2B7 hemmt. Vorsicht ist geboten, wenn Sativex mit Begleitmedikamenten verschrieben wird, die ausschliesslich von beiden oder einem dieser UGT-Enzyme metabolisiert werden (z.B. Propofol und bestimmte antivirale Arzneimittel). Patienten mit genetischen Glukoronidierungsstörungen (z.B. Gilbert-Syndrom) können erhöhte Serumkonzentrationen von Bilirubin aufweisen und müssen mit Vorsicht behandelt werden, wenn Sativex gleichzeitig verbreicht wird.
In-vitro hemmte Sativex in klinisch relevanten Konzentrationen die folgenden Transporter nicht: BCRP, BSEP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 und P-Glycoprotein (P-gp). THC und CBD sind keine Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Basierend auf in-vitro Daten kann eine inhibitorische Wirkung von CBD auf p-Glykoprotein im Darm nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist deshalb angebracht bei gleichzeitiger Behandlung mit Digoxin und anderen Arzneimitteln, die als Substrate für p-Glykoprotein dienen.
In-vivo-Daten
Enzyminduktoren
Nach einer Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin wurde eine Reduktion der Cmax und der AUC von THC (40% bzw. 20% Reduktion), seines Hauptmetaboliten (85% bzw. 87% Reduktion) und von CBD (50% bzw. 60% Reduktion) beobachtet. Daher kann eine erneute Dosistitration erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit starken Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) begonnen oder abgebrochen wird.
Enzyminhibitoren
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUC von THC (1,2- resp. 1,8-fach), seines Hauptmetaboliten 11-OH-THC (3- bzw. 3,6-fach) und von CBD (2- bzw. 2-fach). Eine erneute Dosistitration kann erforderlich sein, wenn während der Behandlung mit Sativex eine gleichzeitige Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) begonnen oder abgebrochen wird.
Die gleichzeitige Behandlung von Sativex (4 Sprühstösse) mit dem CYP2C9-Inhibitor Fluconazol (200 mg Kapseln) führte zu einer Erhöhung der mittleren Cmax von THC um 37% und einer mittleren AUC von 32%. Die Exposition gegenüber dem Metaboliten 11-OH-THC nahm ebenfalls auf etwa das 2,1-fache und 2,5-fache für Cmax und AUC zu, was darauf hindeutet, dass Fluconazol den nachfolgenden Metabolismus von THC hemmen kann. Die Cmax von CBD stieg ebenfalls um etwa 40%, aber es gab keine signifikante Veränderung der AUC (Erhöhung um 26%). Es gab auch keine signifikante Veränderung der Exposition gegenüber 7-OH-CBD, obwohl eine Zunahme (auf das bis zu 2,2-fache basierend auf Cmax und AUC) des weniger wichtigen, zirkulierenden Metaboliten von CBD, dem 6-OH-CBD, beobachtet wurde. Die klinische Relevanz dieser Arzneimittelwechselwirkungen ist noch nicht vollständig geklärt. Dennoch ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sativex mit potenten CYP2C9-Inhibitoren Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten Exposition gegenüber THC, CBD und deren Metaboliten führen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP2C19-Inhibitor Omeprazol führte zu keinen nennenswerten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter der Bestandteile THC und CBD.
Andere Interaktionen
Wenn Sativex zu den Mahlzeiten angewendet wird, sind die Cmax und AUC Werte für den Bestandteil THC 1,6 und 2,8-mal höher als im nüchternen Zustand. Für den Bestandteil CBD betragen die entsprechenden Werte das 3,3- und 5,1-fache.
Sativex kann mit Alkohol interagieren, wodurch die Koordination, Konzentration und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein können. Generell sollte während der Behandlung mit Sativex auf alkoholische Getränke verzichtet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosisänderung. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von Alkohol während einer Sativex-Therapie mit einer erhöhten Sturzgefahr und dem Risiko von anderen Unfällen verbunden sein kann.
Bei Verabreichung von Sativex an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz gab es mit steigendem Grad der Insuffizienz keine offensichtliche Erhöhung der Schwere oder Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen. Die erhöhten THC- und CBD-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz waren nicht mit einer erhöhten Schwere oder Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen assoziiert. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Veränderungen von PK-Parametern und dem Leberfunktionsgrad festgestellt.
Wirkung von Sativex auf andere Arzneimittel
Es wurde beobachtet, dass Sativex in-vitro Arzneimittel-metabolisierende Enzyme und Transporter induziert. Sativex kann die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringern. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung anwenden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Sativex mit anderen Arzneimitteln, die durch die Cytochrom P-450 Enzyme metabolisiert werden, kann den Metabolismus dieser anderen Arzneimittel beschleunigen und ihre Wirksamkeit verringern. Hierzu zählen z.B. Coumarine, Statine, Betablocker und Kortikosteroide. Wenn empfindliche CYP-Substrate zusammen mit Sativex verabreicht werden, wird eine Überprüfung des Dosierungsschemas dieser Substrate empfohlen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Sativex
Vorsicht ist geboten bei Hypnotika, Sedativa und Arzneimitteln mit potentiell sedierender Wirkung, da diese einen additiven Effekt hinsichtlich Sedierung und Muskelrelaxation ausüben können.
Obwohl keine erhöhte Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten festgestellt wurden, welche bereits mit antispastisch wirkenden Arzneimitteln behandelt werden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Sativex Vorsicht angebracht, da eine Reduktion des Muskeltonus und der Muskelkraft zu einem erhöhten Sturzrisiko führen kann.