Pharmakokinetik

Die wirksamkeitsbestimmenden Bestandteile des Gesamtextrakts sind nicht vollständig bekannt. Für die zwei Hauptbestandteile dieses Extrakts, THC und CBD, gibt es genauere Untersuchungen des pharmakokinetischen Verhaltens, welche im folgenden beschrieben werden. Ein Rückschluss auf das pharmakokinetische Verhalten des Gesamtextrakts ist mittels dieser Daten nicht möglich.
Absorption
Nach Applikation von 4 Sprühstössen Sativex werden sowohl THC als auch CBD absorbiert und sind im Plasma innerhalb von 15 Minuten nach einer Einzeldosis in der Mundhöhle nachweisbar. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Sativex beinhaltend 10,8 mg THC wurde eine mittlere Cmax von ca. 4 ng/ml innerhalb von 45-120 Minuten erreicht.
Zwischen den Patienten besteht hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter ein hoher Variabilitätsgrad. Dies gilt auch für die Mehrfachgabe.
Wenn Sativex in der Mundhöhle angewendet wird, ist der Gehalt des Bestandteils THC sowie anderer Cannabinoide geringer als nach einer Inhalation von Cannabis oder Cannabisextrakten mit einem ähnlichen Gehalt an Cannabinoiden. Eine durch Inhalation verabreichte Dosis von 8 mg von verdampftem THC-Extrakt führte innerhalb von Minuten nach der Anwendung zu einer mittleren Plasma-Cmax von mehr als 100 ng/ml, mit einer bedeutenden Psychoaktivität.
Distribution
Da Cannabinoide höchst lipophil sind, werden sie schnell absorbiert und im Körperfett verteilt. Zusätzlich unterliegt ein Teil des Bestandteils THC einer hepatischen First-Pass-Metabolisierung zu 11-OH-THC, dem ersten Stoffwechselprodukt von THC, welches anschliessend zu 11-nor-9-COOH-THC, dem häufigsten Stoffwechselprodukt von THC, oxidiert wird, und des Bestandteils CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Die Proteinbindung von THC ist hoch (~97%). THC und CBD können bis zu vier Wochen in den Fettgeweben gelagert werden, aus denen sie langsam in subtherapeutischen Mengen zurück in den Blutstrom freigesetzt, dann verstoffwechselt und über den Urin und Faeces ausgeschieden werden.
Bei Screeningtests auf Drogenmissbrauch können deshalb bei den Anwendern und Anwenderinnen von Sativex auch noch Wochen und Monate nach Ende der Anwendung positive Befunde bezüglich Cannabisinhaltsstoffen erhoben werden.
Metabolismus
Die Hauptbestandteile des Cannabisextrakts, THC und CBD, werden in der Leber metabolisiert. Zusätzlich durchläuft ein Teil des THC einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu 11-OH-THC, dem ersten Stoffwechselprodukt von THC, und CBD auf ähnliche Weise zu 7-OH-CBD. Das menschliche hepatische P450-2C9-Isoenzym katalysiert die Bildung des Hauptstoffwechselprodukts 11-OH-THC, das dann weiter durch die Leber zu anderen Verbindungen, einschliesslich des am häufigsten vorhandenen Stoffwechselprodukts im menschlichen Plasma und Urin, 11-nor-carboxy-Δ9-THC (THC-COOH), verstoffwechselt wird. Die P450-3A-Unterfamilie katalysiert die Bildung von anderen hydroxylierten weniger wichtigen Stoffwechselprodukten. Der Bestandteil CBD wird extensiv metabolisiert und es wurden mehr als 33 Stoffwechselprodukte im Urin identifiziert.
Weitere Informationen zur Arzneimittelwechselwirkung und Stoffwechsel durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem siehe «Interaktionen».
Elimination
Im Rahmen von klinischen Studien wurde gezeigt, dass nach Anwendung von jeweils 2, 4 und 8 Sprühstössen Sativex die terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma für den Bestandteil THC 1,9, 3,7 und 5,3 Stunden und für CBD 5,3, 6,4 und 9,4 Stunden betrug (siehe auch Angaben unter «Absorption» und «Distribution»).
In einer spezifischen Leberinsuffizienz-PK-Studie zeigte Sativex bei einer einmaligen Anwendung von 4 Sprühstössen (10,8 mg THC und 10 g CBD) keinen signifikanten Unterschied in der THC- oder CBD-Clearence zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und gesunden Kontrollen. In den Probandenkohorten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gab es jedoch eine deutlich reduzierte Clearance und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit.