Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03XB02
Ulipristalacetat ist ein oral wirksamer, synthetischer, selektiver Progesteronrezeptor-Modulator mit Steroid-Struktur, der durch einen gewebespezifischen, partiellen Progesteron-antagonistischen Effekt gekennzeichnet ist.
Ulipristalacetat wirkt direkt auf die Myome. Es verringert deren Grösse mittels Hemmung der Zellproliferation und Herbeiführen einer Apoptose.
Bei täglicher Einnahme von 5 mg Ulipristalacetat wird bei der Mehrzahl der Patientinnen die Ovulation unterdrückt, erkennbar an einem niedrigen Progesteronspiegel von ca. 0,3 ng/ml.
Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Suppression der FSH-Spiegel, während die Estradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereichs während der mittleren Follikelphase bleiben.
Sicherheits-Pharmakodynamik
Ulipristalacetat zeigte keinen Einfluss auf die TSH-, ACTH- oder Prolaktinwerte im Serum.
Zu den Endometriumsbefunden siehe unten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Vorübergehende Anwendung vor einer anstehenden definitiven Behandlung
Die Wirksamkeit von Ulipristalacetat in der Dosierung von 5 mg bzw. 10 mg einmal täglich wurde in zwei randomisierten Doppelblindstudien der Phase III über einen Zeitraum von 13 Wochen untersucht, für die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus rekrutiert wurden. Studie 1 war placebokontrolliert. Die Patientinnen dieser Studie mussten für die Aufnahme in die Studie anämisch sein (Hb <10,2 g/dl), und sämtliche Patientinnen erhielten zusätzlich zur Prüfmedikation 80 mg Eisen (Fe++) oral. In Studie 2 wurde als Vergleichspräparat Leuprorelin 3,75 mg (einmal pro Monat intramuskulär) eingesetzt. In beiden Studien wurde der menstruelle Blutverlust mithilfe der Blutungsbewertungsskala PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart) erfasst. Ein PBAC >100 in den ersten 8 Tagen der Menstruation wird als ein übermässiger menstrueller Blutverlust angesehen. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, die bis zum Therapieende nach 13 Wochen einen PBAC-Score <75 erreichten (Ansprechrate).
In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen gegenüber den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg Ulipristalacetat lag die Ansprechrate bei 91,5 % gegenüber 18,8 % unter Placebo (p <0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 5 mg Ulipristalacetat 73,4 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3 % unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als bei alleiniger Eisengabe. Darüber hinaus wurde bei den mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen eine stärkere Grössenabnahme der Myome im MRT nachgewiesen (unter UPA: Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2 %, unter Placebo: Zunahme um 3,0 %; p = 0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
In Studie 2 lag die Ansprechrate unter 5 mg Ulipristalacetat bei 90,3 % und war damit jener in der placebokontrollierten Studie vergleichbar. Die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Leuprorelin konnte nachgewiesen werden.
Das Volumen der drei grössten Myome wurde sonographisch am Therapieende (Woche 13) untersucht und über 25 behandlungsfreie Wochen bei Patientinnen nachverfolgt, die sich keiner Hysterektomie oder Myomenukleation unterzogen hatten. Die Myomgrösse nahm unter Ulipristalacetat weniger stark ab als unter dem Vergleichspräparat, diese Volumenreduktion blieb aber länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.
Intervallbehandlung:
Die Wirksamkeit von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat wurde in zwei Phase-III-Studien über 4 intermittierende Behandlungszyklen à 3 Monaten bewertet, in die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus aufgenommen wurden (im Folgenden als «Studie 3» und «Studie 4» bezeichnet). Die Populationen entsprachen im Wesentlichen denen der Studien 1 und 2 (siehe oben).
Studie 3 war eine randomisierte doppelblinde Studie an n = 451 Patientinnen, in der die Ulipristalacetat-Dosierungen von 5 mg und 10 mg verglichen wurden. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen bei Abschluss jedes der 4 Zyklen der Kombinationsbehandlung eine Amenorrhoe beobachtet wurde. Sekundärendpunkte waren insbesondere der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen am Ende jedes einzelnen Behandlungszyklus eine Amenorrhoe zu verzeichnen war, sowie eine Reduktion der Myomgrösse.
Der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen in allen 4 Behandlungszyklen eine Amenorrhoe beobachtet wurde, betrug 48,7 % in der Gruppe, die 5 mg UPA erhalten hatte. Bei Abschluss jedes einzelnen Zyklus lag dieser Anteil bei 70 bis 74 % der Patientinnen, die 5 mg UPA eingenommen hatten. Das mediane Myomvolumen hatte unter der Behandlung mit 5mg UPA am Ende des vierten Behandlungszyklus um 71,8% abgenommen. Diese Ergebnisse sind konsistent zu den Befunden für die weiteren Sekundärendpunkte (u. a. Schmerzen und Fragebogen zur Lebensqualität). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
Die unverblindete Studie 4 umfasste initial eine Population von n = 209 Patientinnen, die alle während der ersten beiden Zyklen à 13 Behandlungswochen 10 mg Ulipristalacetat erhielten, gefolgt von 10 mg Norethisteronacetat oder Placebo während weiterer 10 Tage. Während der Behandlungszyklen 3 und 4 wurde im Anschluss an Ulipristalacetat hingegen kein Gestagen verabreicht. In dieser Studie wurde am Ende jedes Behandlungszyklus bei über 80 % der Patientinnen eine Amenorrhoe beobachtet. Auch hier wurde dieses Ergebnis durch die Befunde für die Sekundärendpunkte gestützt (Myomvolumen usw.).
Aspekte der endometrialen Sicherheit
Bei 10 bis 15 % der mit UPA behandelten Patientinnen wurde während des ersten dreimonatigen Behandlungszyklus eine Verdickung des Endometriums (>16 mm) beobachtet. Im Laufe der weiteren Behandlungszyklen war eine Verdickung des Endometriums weniger häufig festzustellen (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Diese Verdickung bildete sich normalerweise nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Der direkte Effekt auf das Endometrium äussert sich in histologischen Veränderungen, die spezifisch für die Substanzklasse sind und als PAEC bezeichnet werden. Normalerweise zeigt sich ein inaktives und schwach proliferatives Epithel, das mit einer stromalen Asymmetrie und einem Epithelwachstum einhergeht, durch das es zu zystisch erweiterten und prominenten Drüsen kommt, entsprechend den kombinierten Epitheleffekten von Östrogen (mitotisch) und Gestagen (sekretorisch). Dieser histologische Befund wurde bei ca. 60 % der Patientinnen beobachtet, die über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Ulipristalacetat behandelt worden waren. Die Veränderungen bilden sich meist nach Behandlungsende zurück. Sie sind nicht mit einer Endometriumhyperplasie zu verwechseln.
Ulipristalacetat übt eine direkte Wirkung auf das Endometrium aus. Da die tägliche Gabe von 5 mg im Verlauf des Menstruationszyklus beginnt, beendete die Mehrzahl der Patientinnen ihre erste Menstruation; anschliessend blieb die Menstruation jedoch bis zum Behandlungsende aus. Wenn die Behandlung mit Ulipristalacetat beendet wird, setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein.
In allen Phase III-Studien einschliesslich jener mit wiederholten Behandlungszyklen kam es bei insgesamt 7 von 789 Patientinnen, von denen auswertbare Biopsieproben vorlagen, zu einer Endometriumshyperplasie (0,89 %). In den weitaus meisten Fällen bildete sich diese nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der behandlungsfreien Intervalle wieder zu normalen endometrialen Verhältnissen zurück. Die Inzidenz der Hyperplasien stieg bei wiederholten Behandlungszyklen nicht an. Die beobachtete Häufigkeit entspricht der in den Kontrollgruppen und ebenso der in der Literatur beschriebenen Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser Altersgruppe (im Mittel 40 Jahre).