ZusammensetzungWirkstoff: pralatrexatum.
Hilfsstoffe: natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit1 Durchstechflasche mit 1 ml Infusionslösung enthält 20 mg Pralatrexat.
1 Durchstechflasche mit 2 ml Infusionslösung enthält 40 mg Pralatrexat.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von erwachsenen Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist. Die Indikation basiert auf der Ansprechrate. Ein Nutzen im progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben ist nicht belegt.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung darf nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapie zur Krebsbehandlung verfügt.
Die empfohlene Dosis von Pralatrexat beträgt 30 mg/m2, als 3–5 Minuten dauernde intravenöse Infusion einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause und Wiederholung des 7-wöchigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität erreicht wurde.
Vorbehandlung
Innerhalb 10 Wochen vor Behandlung 1 mg Vitamin B12 i.m. und über 10 Tage vor Beginn der Behandlung 1 mg Folsäure täglich. Ab der zweiten Dosis kann die i.m. Vitamin B12-Injektion zusammen mit der Pralatrexat-Behandlung gegeben werden (alle 8–10 Wochen). Die orale Behandlung mit Folsäure 1 mg täglich ist über den gesamten Behandlungszeitraum, auch im therapiefreien Intervall, fortzuführen.
Blutwerte
Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
Mukositis
Vor der Einleitung der Pralatrexat-Therapie darf keine Mukositis über Grad 1 vorliegen. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss der Schweregrad der Mukositis wöchentlich überwacht werden. Bei Mukositis Grad 2 sollte die Dosis ausgelassen werden, bei Besserung auf Grad ≤1 kann die bisherige Dosis fortgesetzt werden, bei erneuter Mukositis Grad 2 sowie einer Mukositis Grad 3 ist die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und bei Mukositis Grad 4 ist die Behandlung abzubrechen.
Andere behandlungsbedingte Toxizitäten
Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Nierenfunktionsstörung
Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
Leberfunktionsstörung
Da keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt wurden, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Folotyn bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Patienten unter 18 Jahren sollten nicht mit Folotyn behandelt werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, Behandlung mit Probenecid.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenMyelosuppression und Mukositis
Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Myelosuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Dermatologische Reaktionen
Unter Behandlung sind regelmässige Kontrollen der Haut, insbesondere der von Lymphomen befallenen Hautbereiche erforderlich. Es sind schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Ereignisse, wie exfoliative Dermatitis, Hautnekrosen und toxische epidermale Nekrolyse auch mit letalem Ausgang beobachtet worden. Das höchste Risiko haben Patienten mit ausgedehntem Hautbefall oder unerwünschten Hautreaktionen in der Vorgeschichte. Die ersten Zeichen treten in den meisten Fällen in einem frühen Stadium der Therapie auf. Bei weiterer Behandlung können die Reaktionen zunehmend schwerer werden. Bei Auftreten von schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen (Grad 4) muss die Behandlung abgebrochen werden.
Tumorlyse-Syndrom
Folotyn kann zu einem Tumorlyse-Syndrom führen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Tumorlyse-Syndrom aufweisen, sollten überwacht und unverzüglich behandelt werden.
Lungeninfektion/Pneumonie
Fälle von Lungeninfektion/Pneumonie sind aufgetreten, nachdem die Patienten Folotyn erhalten hatten. Alle gemeldeten Fälle wurden durch Anamnese, begleitende Chemotherapie, Grunderkrankung oder Alter beeinflusst. Einige Fälle führten zu einem tödlichen Ausgang.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für eine höhere Exposition und Toxizität. Die renale Funktion und die systemische Toxizität sind zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse und Mukositis wurden bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung erhalten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, einschliesslich derjenigen, die eine Dialysebehandlung erhalten, ist die Anwendung von Folotyn zu vermeiden, ausser der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.
Leberfunktionsstörung
Folotyn kann zu Hepatotoxizität und Abweichungen in Leberfunktionstests führen. Anhaltende Abweichungen in Leberfunktionstests können auf Lebertoxizität hinweisen und eine Anpassung der Dosis oder einen Abbruch der Behandlung erfordern. Die Leberfunktion ist zu überwachen.
InteraktionenBei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die renal tubulär ausgeschieden werden (z.B. NSARs, Penicilline, Omeprazol oder Pantoprazol) ist Vorsicht geboten, da sie zu einer verminderten Pralatrexat-Clearance führen können.
Nephrotoxische Arzneimittel (z.B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika, Platinverbindungen, Ciclosporin) sind zu vermeiden.
Die gleichzeitige Anwendung von Etoposid, Teniposid und Methotrexat mit Pralatrexat ist zu vermeiden, da durch Pralatrexat deren Clearance reduziert wird.
Es wurde berichtet, dass Trimethoprim/Sulfamethoxazol in seltenen Fällen bei Patienten unter Methotrexat-Behandlung die Knochenmarksuppression verstärkt, wahrscheinlich aufgrund der erhöhten folsäureantagonistischen Wirkung. Bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat ist daher Vorsicht angezeigt.
Verhütung und Fruchtbarkeit
Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Pralatrexat auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt. Da Folsäureantagonisten die Fertilität irreversibel beeinträchtigen können, müssen die Patienten eine angemessene Beratung erhalten.
Interaktionen
Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralatrexat kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzymen ist und daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen bei der Metabolisierung durch CYP450-Isoenzyme besitzt (siehe «Pharmakokinetik»).
Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid in zunehmender Dosierung führte zu einer verminderten Clearance von Pralatrexat (siehe «Kontraindikationen»).
Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC50= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC50 <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pralatrexat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Andere Folsäureantagonisten der gleichen Klasse haben beim Menschen teratogene Effekte verursacht. Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, darf Folotyn nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn die Patientin während der Pralatrexat-Therapie schwanger wird, muss sie über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
Stillzeit
Folotyn darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»), anderenfalls sollte zuvor abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Folotyn Müdigkeit, verschwommenes Sehen oder Schwindel auftreten können. Den Patienten sollte geraten werden, auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen zu verzichten, wenn derartige Nebenwirkungen bei ihnen auftreten.
Unerwünschte WirkungenDie häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Mukositis (68%, Grad 3/4: 22%), Thrombozytopenie (40%, Grad 3/4: 31%), Übelkeit (33%, Grad 3/4: 4%), Anämie (32%, Grad 3/4: 16%), Müdigkeit (30%, Grad 3/4: 6%), Neutropenie (24%, Grad 3/4: 21%), Epistaxis (23%, Grad 3/4: 0%), Erbrechen (21%, Grad 3/4: 2%) und Obstipation (21%, Grad 3/4: 0%).
Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren Myelosuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie), Mukositis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse und Tumorlyse-Syndrom.
Weitere häufige unerwünschte Wirkungen Grad 3/4 waren Hautulcera, Infektionen, Anorexie, Dyspnoe, Erbrechen, Übelkeit, Schmerzen und Müdigkeit.
Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Sepsis, Pneumonie, Lungeninfektion, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Zellulitis, Herpes zoster, Abszess, Infektion, Herpesvirus-Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Pilzinfektion, Follikulitis.
Gelegentlich: Clostridium-difficile-Colitis, Zytomegalovirus-Colitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (24%), Leukopenie (11%), Thrombozytopenie (40%), Anämie (32%).
Häufig: febrile Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie.
Gelegentlich: hämolytische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (12%).
Häufig: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Gewichtsverlust.
Gelegentlich: Hypercalciämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Insomnie, Angstgefühl.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: periphere Neuropathie, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Parästhesie, Hypästhesie.
Gelegentlich: Synkope, Gedächtnisstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen, Augenreizung, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Juckreiz am Auge.
Gelegentlich: Sehschärfe vermindert, Uveitis, Photopsie, Augenlid-Ptosis, Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Gelegentlich: Taubheit, Vertigo, Hypakusis.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: Herz- und Atemstillstand, Kardiomegalie, Auswurffraktion vermindert.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie.
Gelegentlich: Venenthrombose.
Störungen der Atmungsorgane, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (23%).
Häufig: Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, pharyngolaryngeale Schmerzen, Dysphonie.
Gelegentlich: Pneumonitis, Lungenembolie, Hypoxie, Lungenstauung, Pleuritisschmerz.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mukositis (68%), Erbrechen (21%), Diarrhö (17%), Übelkeit (33%), Obstipation (21%).
Häufig: Bauchschmerzen, Odynophagie, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Rektalblutung, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: erhöhte Leberfunktionswerte (ASAT 17%, ALAT 16%).
Häufig: Hepatosplenomegalie, Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Cholangitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (11%).
Häufig: Hautulcera, Urtikaria, Pruritus, Hautblutung, periorbitales Ödem, Erythem, Alopezie, trockene Haut.
Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, toxische Dermatitis, Nachtschweiss.
Häufigkeit nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskel-Skelett-Schmerz (11%).
Häufig: Rückenschmerz, Nackenschmerz, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe.
Gelegentlich: Kostochondritis, Gelenkschwellung.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Blutkreatinin erhöht.
Gelegentlich: Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (19%), peripheres Ödem (18%), Müdigkeit (30%).
Häufig: grippeartige Erkrankung, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Schmerz, Asthenie, Gesichtsödem.
Gelegentlich: infusionsbedingte Reaktion.
ÜberdosierungErfahrungen mit einer Überdosis von Pralatrexat liegen nicht vor.
Es sind keine Informationen über die Behandlung einer Folotyn-Überdosis verfügbar. Die unverzügliche Anwendung von Folinsäure, eine angemessene Hydration und eine Alkalisierung des Urins sollten in Betracht gezogen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01BA05
Wirkmechanismus
Pralatrexat ist ein Folatantagonist, welcher über Bindung an Folattransporterproteine wie Reduced Folate-Carrier 1 (RFC-1) und als Substrat der Folylpolyglutamylsynthetase (FPGS) in den Tumorzellen akkumuliert und über Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese mit nachfolgendem Tumorzelltod führt.
Pharmakodynamische Wirkung
In vitro-Tests mit verschiedenen humanen Lymphomzellen und in vivo-Untersuchungen mit humanen Xenotransplantat-Tumormodellen zeigten eine signifikante Zytotoxizität und Reduktion des Tumorwachstums.
Klinische Wirksamkeit
In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [CRu] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
PharmakokinetikPralatrexat ist eine razemische 1:1-Mischung von R- und S-Diastereomeren am chiralen Zentrum C10.
Absorption
Der durchschnittliche Cmax-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8 µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC(0-∞)) 268 µg/ml∙Min.
Distribution
In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer).
Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
Metabolismus
Pralatrexat wird nur in geringem Masse durch CYP450-Isoenzyme oder Glukuronidasen metabolisiert.
Elimination
Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Pralatrexat an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Präklinische DatenIn den Standardtests auf Mutagenität in vitro und in vivo (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-Mikronukleus-Test) hat sich Pralatrexat als nicht mutagen erwiesen. Diese Tests liefern jedoch möglicherweise keine zuverlässigen Aussagen hinsichtlich der Genotoxizität dieser Klasse von Verbindungen. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Folsäureantagonisten kann ein erhöhtes Genotoxizitätsrisiko durch die Pralatrexat-Behandlung nicht ausgeschlossen werden.
Studien zum karzinogenen Potenzial von Pralatrexat sind nicht durchgeführt worden.
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten und Kaninchen war Pralatrexat bei intravenös angewendeten Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten verursachte die Behandlung mit Pralatrexat eine dosisabhängige Abnahme der fetalen Lebensfähigkeit, die sich in einer Zunahme der Spät-, Früh- und Gesamtresorptionen manifestierte. Es gab ausserdem eine dosisabhängige Zunahme der Postimplantationsverluste. Bei Kaninchen manifestierte sich die beobachtete Toxizität in Form von Früh- und Gesamtresorptionen, Postimplantationsverlusten und einer Abnahme der Gesamtanzahl lebender Föten.
Sonstige HinweiseFolotyn wird unverdünnt als intravenöse Infusion über 3–5 Minuten angewendet. Die berechnete Dosis muss unter Einhaltung der aseptischen Technik auf eine Spritze aufgezogen und über den seitlichen Zugang einer intravenösen Leitung mit frei fliessender Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) angewendet werden. Für Folotyn ist keine andere Art der Anwendung zulässig.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die gebrauchsfertige Folotyn Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach Entnahme der Dosis müssen die in der Durchstechflasche verbliebenen Reste entsorgt werden. Nicht verwendete Anteile dürfen nicht zur späteren Anwendung aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.
Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ungeöffnete Durchstechflaschen können einmalig aus dem Kühlschrank genommen und bis zu 120 Stunden lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Zubereitung und Handhabung von Folotyn sind die Vorschriften für Zytostatika einzuhalten.
Folotyn ist eine klare, gelbe Lösung.
Die Durchstechflaschen sind vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen zu überprüfen. Durchstechflaschen, die Feststoffteilchen oder Verfärbungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Zulassungsnummer62657 (Swissmedic).
Packungen1 Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml Infusionslösung. (A)
1 Durchstechflasche zu 40 mg/2 ml Infusionslösung. (A)
ZulassungsinhaberinIdeogen AG, Freienbach
Stand der InformationJuli 2018.
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