Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Stribild zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Elvitegravir 4 Stunden nach Einnahme gemessen, von Cobicistat nach 3 Stunden, von Emtricitabin nach 3 Stunden und von Tenofovir, nach rascher Umwandlung von Tenofovirdisoproxilfumarat, nach 2 Stunden. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate nach wiederholter Gabe von Stribild bei HIV-1infizierten Patienten lagen für Elvitegravir bei 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml bzw. 0,45 ± 0,26 µg/ml, was einen Inhibitionsquotienten von ca. 10 (Verhältnis Ctrough zum IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus, korrigiert entsprechend der Proteinbindung) ergibt. Entsprechende mittlere Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate lagen für Cobicistat bei 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,05 ± 0,13 µg/ml, für Emtricitabin bei 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml bzw. 0,14 ± 0,25 µg/ml und für Tenofovir bei 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml bzw. 0,1 ± 0,08 µg/ml.
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung von Stribild zusammen mit einer leichten Mahlzeit (ca. 373 kcal, 20% Fett) bzw. einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer erhöhten Elvitegravir- und Tenofovir-Exposition. Bei Elvitegravir führte eine leichte Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 22% bzw. 36%, während eine fettreiche Mahlzeit zu einer Erhöhung der Cmax- und AUC-Werte um 56% bzw. 91% führte. Die Cmax- und AUC-Werte von Tenofovir erhöhten sich bei einer leichten Mahlzeit um 20% bzw. 25%, während bei einer fettreichen Mahlzeit der Cmax-Wert unverändert blieb und sich der AUC-Wert um 25% erhöhte. Die Cobicistat-Exposition blieb bei einer leichten Mahlzeit unverändert, und obwohl es bei einer fettreichen Mahlzeit zu einer geringen Abnahme der Cmax- und AUC-Werte um 24% bzw. 18% kam, wurde kein Unterschied in der pharmakologischen Wirkungssteigerung von Elvitegravir beobachtet. Die Emtricitabin-Exposition blieb durch leichte oder fettreiche Mahlzeiten unverändert.
Distribution
Elvitegravir bindet zu 98-99% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung im Bereich von 1 ng/ml bis 1600 ng/ml unabhängig von der Arzneimittelkonzentration ist. Das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 1,37. Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
Metabolismus
In Abwesenheit eines pharmakokinetischen Boosters (wie Cobicistat) unterliegt Elvitegravir primär dem oxidativen Metabolismus durch CYP3A und wird sekundär durch UGT1A1 und UGT1A3-Enzyme glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von geboostetem [14C]Elvitegravir lag überwiegend Elvitegravir im Plasma vor und entsprach ca. 94% der zirkulierenden Radioaktivität. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glukuronidierung entstandene Metaboliten sind in nur sehr geringen Konzentrationen vertreten, weisen eine deutlich geringere anti-HIV-Aktivität auf und tragen nicht zur allgemeinen antiviralen Aktivität von Elvitegravir bei.
Cobicistat wird über Oxidation durch CYP3A (wichtigster Katalysator) und CYP2D6 (weniger wichtiger Katalysator) metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor von humanen CYP-Enzymen ist. Nach Verabreichung von [14C]Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Von der im Urin wiedergefundenen Substanz lagen 13% der Dosis in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Invitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind. Darüber hinaus hemmte Tenofovir in vitro auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (ca. 300-fach) waren als die Invivo-Konzentrationen, keinen Arzneimittel-Metabolismus durch eine der wichtigen humanen CYP-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat hatte keine Wirkung auf eine der CYP-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von [14C]Elvitegravir/Ritonavir lagen 94,8% der Elvitegravir-Dosis in den Fäzes vor, was mit der hepatobiliären Elimination übereinstimmt. 6,7% der verabreichten Dosis lagen im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Elvitegravir nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 12,9 Stunden.
Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat lagen 86% der Cobicistat-Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Stribild liegt bei ungefähr 3,5 Stunden und die damit assoziierte Cobicistat-Exposition führt, aufgrund der anhaltenden Reduktion der CYP3A-Enzymaktivität durch mechanismusbasierte Hemmung, zu einem Elvitegravir Ctrough-Wert, welcher ungefähr 10mal grösser ist als der, entsprechend der Proteinbindung korrigierte, IC95-Wert des Wildtyps-HIV-1-Virus.
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem (human organic anion transporter 1 [hOAT 1] und multidrug resistanceassociated protein 4 [MRP4]), wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70-80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt etwa 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht vollständig untersucht. Im Allgemeinen sind die Pharmakokinetik von Elvitegravir bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) und die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kindern (im Alter von 4 Monaten bis 18 Jahren) mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Tenofovir-Exposition, die bei 8 pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren) nach täglicher Einnahme von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (Tablette) erreicht wurde, ähnelte der, die bei Erwachsenen nach täglicher Einnahme von 300 mg erreicht wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Sowohl Elvitegravir als auch Cobicistat werden primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte. Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurden nicht beobachtet. Daher ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht. Limitierte Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen (n = 24) deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition von geboostetem Elvitegravir hat.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Studie zur Pharmakokinetik von mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Elvitegravir oder Cobicistat ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung daher nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir war bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verändert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz waren die Cmax- und AUC-Werte von Emtricitabin und Tenofovir erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Ergebnisse einer veröffentlichten, prospektiven klinischen Studie (IMPAACT P1026s) zeigen, dass die Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltenen Arzneimitteln während der Schwangerschaft zu geringeren Expositionen von Elvitegravir und Cobicistat führt (Tabelle 5). Der Anteil der virologisch supprimierten Schwangeren betrug im zweiten Schwangerschaftstrimenon 76,5%, im dritten Schwangerschaftstrimenon 92,3% und nach der Entbindung 76%. Es wurde kein Zusammenhang zwischen viraler Suppression und Elvitegravir-Exposition beobachtet.
Tabelle 5: Veränderungen der Pharmakokinetik-Parameter für Elvitegravir und Cobicistat aus der IMPAACT P1026s Studie an Frauen, die Cobicistat- und Elvitegravir-enthaltene Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, im Vergleich zu gepaarten Postpartum-Daten

2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; PP = Postpartum
a gepaarte Vergleiche
b p <0.10 im Vergleich zu nach der Entbindung