Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen
Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, bisweilen tödlicher Blutungsereignisse.
Die Patienten müssen auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht an Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden.
Herzinsuffizienz und verminderte Ejektionsfraktion
Für mit Zaltrap behandelte Patienten liegen Berichte über eine Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion vor. Die Patienten müssen daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer verminderten Ejektionsfraktion überwacht werden. Wenn diese Anzeichen und Symptome auftreten, sollte die Behandlung mit Zaltrap abgebrochen werden.
Gastrointestinale Perforation
Fälle von gastrointestinaler Perforation, insbesondere gastrointestinaler Perforation mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden.
Die Patienten sind auf sämtliche Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Fistelbildung
Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Hypertonie
Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet.
Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist, und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Arterielle thromboembolische Ereignisse
Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheiten oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.
Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit einem arteriellen thromboembolischen Ereignis abgebrochen werden.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen berichtet, insbesondere tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich verlaufend).
Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.
Proteinurie
Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Urin-Teststreifen und Bestimmung des Protein-Kreatinin-Quotients (urinary protein creatinine ratio, UPCR) überwacht werden. Bei Patienten mit einer UPCR >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24-Stunden-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt, und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
Neutropenie und neutropenische Komplikationen
Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 und als Sekundärprophylaxe erwogen werden.
Diarrhö und Dehydratation
Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydratationsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Indikation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.
Verzögerte Wundheilung
Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden.
Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.
Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Osteonekrose des Kieferknochens (ONJ)
Bei Krebspatienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, wurden Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. Mehrere dieser Patienten, bei denen ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt, waren gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt worden. Dieses Risiko muss daher besonders berücksichtigt werden, wenn Zaltrap und Bisphosphonate gleichzeitig oder nacheinander intravenös verabreicht werden.
Invasive Zahnbehandlungen sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor einer Kieferosteonekrose. Eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete prophylaktische Zahnpflege müssen vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten oder noch erhalten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen manifestieren. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
Intravitreale Anwendung nicht empfohlen
Zaltrap ist eine hyperosmolare Lösung, die nicht für die Kompatibilität mit dem intraokularen Milieu formuliert ist. Zaltrap darf nicht als intravitreale Injektion verabreicht werden.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap muss dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Anamnese sorgfältig abgewogen werden.