Interaktionen

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und Pgp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Ivacaftor
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten Hydroxymethylivacaftor (M1), die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z.B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren. Für Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit mässigen CYP3A-Induktoren sollen die Patienten auf eine herabgesetzte Wirksamkeit von Ivacaftor überwacht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, verzichtet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Kalydeco hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Wirkung von Ivacaftor auf andere Arzneimittel
Die Verabreichung von Ivacaftor kann die systemische Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die sensitive Substrate von CYP2C9 und/oder P-gp und/oder CYP3A sind, wodurch sich deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.
CYP2C9-Substrate
Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Überwachung des International Normalised Ratio (INR) während der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Kalydeco empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen die Exposition erhöht sein kann, sind Glimepirid und Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.
Digoxin und andere P-gp-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die sensitive P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem geringen therapeutischen Index wie Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt.
CYP3A-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit oralem Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Hormonelle Kontrazeptiva
Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem oralen Kontrazeptivum. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
CYP2D6-Substrate
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der systemischen Exposition gegenüber Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
Potenzial von Ivacaftor für Interaktionen mit Transportern
In-vitro-Studien haben ergeben, dass Ivacaftor kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3 ist. Ivacaftor und seine Metaboliten sind Substrate von BCRP in vitro. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren zu einer Veränderung der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA führt, während potenzielle Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.