Interaktionen

Wirkungen von Sildenafil Sandoz Solufilm auf andere Arzneimittel
In-vitro-Studien
Sildenafil ist ein schwacher Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil Sandoz Solufilm die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.
Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
In-vivo-Studien
Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenafil mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) eingenommen haben, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin-Einnahme zu einer klinisch signifikanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin-Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr zwei Stunden an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin-Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme ist nicht untersucht worden. Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat(ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch signifikanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Diese Wirkung war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am grössten und war auch noch 6 Stunden nach Einnahme vorhanden.
Bei einer gepoolten Analyse von Patienten, die eine antihypertensive Medikation mit folgenden Substanzklassen: Diuretika: β-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva), Ganglienblocker, Ca-Antagonisten und α-Rezeptorenblocker erhalten hatten, ergab sich kein Unterschied des Nebenwirkungsprofils bei denjenigen Patienten, die zusätzlich zu dieser Medikation Sildenafil oder Placebo erhalten hatten (siehe «Interaktionen: Post-Marketing-Erfahrungen»).
In einer gezielten Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mm Hg und diastolisch um 7 mm Hg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich der Blutdrucksenkung, die beobachtet wurde nach alleiniger Gabe von Sildenafil an gesunde Probanden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Sildenafil auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In drei spezifischen Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil eingestellte Doxazosin-Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg und 8/4 mm Hg im Liegen und 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg und 4/5 mm Hg im Stehen beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil an Patienten mit stabil eingestellter Doxazosin-Dosis gab es gelegentlich Berichte über eine symptomatische orthostatische Hypotonie. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkope.
In klinischen Interaktionsstudien wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine signifikanten Wechselwirkungen mit Tolbutamid (250 mg) und keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Warfarin (40 mg, in der Schweiz nicht im Handel) gezeigt, die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden.
Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Sildenafil Sandoz Solufilm engmaschig überwacht werden.
Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 0,8‰ (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.
Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4-Substrate, nicht.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Sildenafil Sandoz Solufilm
In-vitro-Studien
Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Hemmer dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden.
Man kann davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration unter Komedikation mit einem CYP3A4-Induktor, wie z.B. Rifampicin, abnimmt.
In-vivo-Studien
Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg) und Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Hemmer und ein unspezifischer CYP3A4-Hemmer, an gesunden Probanden bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels. Daten von Patienten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Sildenafil-Clearance bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren (wie zum Beispiel Ketoconazol, Erythromycin oder Cimetidin) reduziert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem spezifischen CYP3A4-Hemmer, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2,8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).
Bei gesunden männlichen Freiwilligen konnte ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder die sich daraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesen werden.
Zudem bewirkte die Komedikation von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3×/d) einen 2,4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3,1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil. Sildenafil hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Saquinavir (siehe «Dosierung/Anwendung»). Man kann davon ausgehen, dass stärkere CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Itraconazol eine entsprechend grössere Wirkung auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben. Zum Beispiel wurde in einer nicht kontrollierten Studie bei 6 HIV-positiven Patienten, die mit Indinavir (800 mg/d) im Steady State behandelt worden waren, nach Verabreichung einer Einmaldosis Sildenafil (25 mg) ein 4,4-facher Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentration (AUC) beobachtet.
Die Komedikation von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem hochwirksamen P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2×/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch ungefähr bei 200 ng/ml, verglichen mit ungefähr 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine grosse Auswahl von P450-Substraten. Sildenafil hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ritonavir (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es kann erwartet werden, dass auch andere Inhibitoren von CYP450 3A4 eine Verringerung der Clearance von Sildenafil verursachen könnten. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten, die den Metabolismus von Sildenafil durch CYP 450 3A4 hemmen, grundsätzlich Vorsicht geboten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil Sandoz Solufilm und CYP3A4-Inhibitoren sollte eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.
Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, einen leichten Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Die Bioverfügbarkeit von Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmstoffen, Ca-Antagonisten und β-Rezeptor-Antagonisten.
Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit Sildenafil.
Post-Marketing-Erfahrungen
Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrungen (Definition siehe «Unerwünschte Wirkungen») gemeldet. In einer klinischen Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) und Warfarin (40 mg) keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe «Interaktionen: Wirkungen von Sildenafil Sandoz Solufilm auf andere Arzneimittel»).
Sehr selten sind Hypotonien bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung beschrieben worden. In diesen Fällen ist es nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf die Verschlechterung der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist. Die Auswertungen der Verträglichkeitsdaten von klinischen Studien (siehe Ausschlusskriterien für Studienteilnahme unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zeigten jedoch, dass das Verträglichkeitsprofil der mit Sildenafil behandelten Patienten, die Antihypertensiva einnahmen, sich nicht wesentlich von demjenigen der Patienten ohne Antihypertensiva unterscheidet (siehe «Interaktionen»).