Pharmakokinetik

Absorption
Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Mittelwert: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu. Bei Einnahme von Sildenafil zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit ist die Absorptionsrate reduziert, die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist. Insgesamt war die Bioverfügbarkeit (AUC) jedoch nur um 11% reduziert, was klinisch bedeutungslos sein dürfte.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
Bei gesunden Probanden wurden 90 Minuten nach Applikation von Sildenafil (100 mg Einmaldosis) weniger als 0,0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.
Metabolismus
Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Das Profil der PDE-Selektivität dieses Metaboliten ist ähnlich der von Sildenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% derjenigen der Stammsubstanz beträgt. In gesunden Probanden machen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die terminale Halbwertszeit beträgt annähernd 4 Stunden.
Elimination
Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Faeces (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40%.
Eine Analyse der Daten über die Arzneimittelsicherheit zeigte jedoch, dass das Lebensalter keinen Einfluss auf die Inzidenz der Nebenwirkungen hatte.
Die Herz-Kreislauf-Risiken dieses Alterskollektivs sind jedoch besonders zu berücksichtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance = 30–49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters.
Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und Cmax (88%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC (79%) und Cmax (200%) des N-Desmethyl-Metaboliten signifikant erhöht.
Leberfunktionsstörungen
Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Clearance des verabreichten Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).