Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen anderer Stoffe mit Teriflunomid
Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern
Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Efflux-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40 % reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
Nach der Datenlage zu Untersuchungen in vitro ist Teriflunomid ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP), ein Efflux-Transporter. Inhibitoren des BCRP (wie Ciclosporin, Eltrombopag und Gefitinib) können die Teriflunomid-Exposition erhöhen.
Es wurde nicht untersucht, ob Teriflunomid ein Substrat für andere Efflux-Transporter (wie MRP2 [ABCC2] oder BSEP [ABCB11]) ist. Interaktionen von Inhibitoren dieser Transporter mit der Elimination von Teriflunomid können nicht ausgeschlossen werden. Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dass Teriflunomid diese Transporter hemmt oder dass es die Ausscheidung anderer Substanzen über MRP2 und BSEP beeinflusst.
Antibiotika
Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle als nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe «Pharmakokinetik»)).
Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie, die die Darmflora schädigt und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirkt, die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern und damit die enterohepatische Zirkulation reduzieren und die Ausscheidung von Teriflunomid erhöhen. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.
Daher ist bei einer längeren gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid und Antibiotika, die die Darmflora beeinflussen, Vorsicht geboten und es sollte eine Messung der Plasmakonzentrationen von Teriflunomid in Erwägung gezogen werden.
Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Stoffen
Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP2C8: Repaglinid
Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
Wirkung von Teriflunomid auf Warfarin
Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25 % bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocoumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Teriflunomid auf orale Kontrazeptiva
Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
Wirkung von Teriflunomid auf das Substrat von CYP1A: Koffein
Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18 % bzw. 55 % zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da Letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
Wirkung von Teriflunomid auf Substrate des Organo-Anion-Transporters 3 (OAT3)
Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
Wirkung von Teriflunomid auf das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und/oder auf andere Substrate der Organo-Anion-Transporter-Polypeptide B1 und B3 (OATPB1/B3)
Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50 % zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung zu empfehlen.
Pharmakodynamische Interaktionen
Urikosurika
Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Urikosurika wie Probenecid oder Losartan geboten, da ein potenzielles Risiko einer vorübergehenden Niereninsuffizienz besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).