Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
Erwachsene
Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten Studien (mit 415 Patienten im Placeboarm) sowie im Rahmen einer Studie mit einem Vergleichspräparat mit Wirkstoff (mit 110 Patienten in der Kontrollgruppe) während einer durchschnittlichen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15,0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
Zusammenfassende Auflistung der unerwünschten Reaktionen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Häufig: Grippe, Infekt der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Bronchitis, Sinusitis, Pharyngitis, Zystitis, virale Gastroenteritis, Lippenherpes, dentogene Infektion, Laryngitis, Fusspilz.
Einzelfälle: schwere Infektionen einschliesslich Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Heuschnupfen.
Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Ängstlichkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7%).
Häufig: Parästhesie, Ischiassyndrom, Karpaltunnelsyndrom.
Gelegentlich: Hyperästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie.
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfälle (13,6%), Übelkeit (10,7%).
Häufig: Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Zahnschmerzen.
Einzelfälle: Pankreatitis, Stomatitis, Kolitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhter Alanin-Aminotransferase-Wert (15,0%).
Häufig: erhöhter Gamma-Glutamyltransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Unbekannte Häufigkeit: durch Arzneimittel induzierte Leberschädigung, akute Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (13,5%)
Häufig: Hautrötungen, Akne.
Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa und Nagel-Psoriasis), Nagelerkrankungen (einschliesslich Onycholyse und Onychomadesis).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskel- und Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Pollakisurie (verstärkter Harndrang).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Menorrhagie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Schmerzen.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust, verringerte Anzahl der Neutrophilen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verringerte Leukozytenzahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Posttraumatische Schmerzen.
Kardiovaskulär bedingter Tod
Unter etwa 2600 Patienten, die nach der Datenlage vor der Zulassung Aubagio eingenommen hatten, waren vier Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod, davon drei Fälle von plötzlichem Herztod und ein Fall von Myokardinfarkt (bei diesem Patienten war in der Vorgeschichte Hyperlipidämie und Hypertonie bekannt). Diese Fälle von kardiovaskulär bedingtem Tod traten im Rahmen von nicht kontrollierten Erweiterungsstudien auf, einer davon neun Jahre nach Beginn der Behandlung. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Fällen von kardiovaskulärem Tod und der Behandlung mit Teriflunomid konnte nicht nachgewiesen werden.
Hypophosphatämie
In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine leichte Hypophosphatämie auf (≥0,6 mmol/l und < Untergrenze des Normbereichs), gegenüber 9% der Patienten in der Placebogruppe; 5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine moderate Hypophosphatämie (≥0,3 mmol/l und <0,6 mmol/l), gegenüber 1% der Patienten in der Placebogruppe. Keiner der Patienten in den beiden Behandlungsarmen wies einen Phosphorspiegel im Serum <0,3 mmol/l auf.
Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen, die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» genannt werden
Nebenwirkungen auf die Leber, Nebenwirkungen auf den Blutdruck, Infektionen, hämatologische Nebenwirkungen, Hautreaktionen, periphere Neuropathie, akute Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie, Nebenwirkungen auf die Atmung (interstitielle Lungenerkrankungen).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Alopezie
Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare, davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebogruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebogruppe waren es 0%.
Wirkungen auf die Leber
In placebokontrollierten Studien wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt:

In den mit Teriflunomid behandelten Gruppen wurden häufiger leicht erhöhte Transaminasenwerte und ALT-Werte unter oder gleich 3 x ULN beobachtet als in der Placebogruppe. Die Häufigkeit erhöhter Transaminasen von über 3 x ULN war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Diese erhöhten Transaminasenwerte traten in der Regel im Laufe der ersten sechs Behandlungsmonate auf und waren nach Absetzen der Behandlung reversibel und erreichten nach mehreren Monaten bis mehreren Jahren wieder den Normalzustand.
Wirkungen auf den Blutdruck
In placebokontrollierten Studien wurden die folgenden Ergebnisse ermittelt:
·Der systolische Blutdruck war bei 19,9% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 15,5% der Patienten der Fall war.
·Der systolische Blutdruck war bei 3,8% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >160 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 2,0 % der Patienten der Fall war.
·Der diastolische Blutdruck war bei 21,4% der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >90 mm Hg, während dies in der Placebogruppe bei 13,6% der Patienten der Fall war.
Infektionen
In den placebokontrollierten Studien wurde unter Teriflunomid 14 mg (2,7%) gegenüber der Placebogruppe (2,2%) keine Erhöhung der Anzahl schwerwiegender Infektionen festgestellt. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2% der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
Hämatologische Wirkungen
In den placebokontrollierten Studien wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Anzahl der weissen Blutkörperchen < 15% im Vergleich zur Baseline beobachtet, der im Wesentlichen die Neutrophilen und die Lymphozyten betraf. Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Im Durchschnitt trat der Rückgang der weissen Blutkörperchen in den ersten sechs Wochen auf und stabilisierte sich im Lauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15% im Vergleich zur Baseline). Die Wirkung auf die Anzahl der roten Blutkörperchen (<2%) und der Blutplättchen (<10%) war weniger ausgeprägt.
Periphere Neuropathie
In placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten, die mit Teriflunomid behandelt wurden, mehr Fälle von peripherer Neuropathie, einschliesslich Neuropathie und Mononeuropathie (z.B. Karpaltunnelsyndrom), berichtet als in der Placebo-Gruppe. In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9% der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4% der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Auch wenn Teriflunomid das Risiko einer malignen Erkrankung in klinischen Studien nicht zu erhöhen scheint, führen andere das Immunsystem beeinflussende Arzneimittel zu einer Erhöhung dieses Risikos, insbesondere des Risikos für lymphoproliferative Erkrankungen (Klasseneffekt).
Schwere Hautreaktionen
Unter Teriflunomid wurde seit der Markteinführung über Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmenۛ»).
Asthenie
In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebogruppe 2,0%, unter Teriflunomid 7 mg 1,6% und unter Teriflunomid 14 mg 2,2%.
Pädiatrische Population
Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) in der Doppelblindphase bei 1,8% (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der pädiatrischen Population häufiger berichtet als bei Erwachsenen:
·Alopezie wurde bei 22,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
·Infektionen wurden bei 66,1% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
·Eine Erhöhung der CPK-Spiegel wurde bei 5,5% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0% bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang.
·Eine Parästhesie wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
·Abdominalschmerz wurde bei 11,0% der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8% bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.