Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lurasidoni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Latuda ist zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie indiziert.
Latuda ist indiziert als Monotherapie oder als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat für die akute Behandlung von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I bei Erwachsenen.
Bei der Behandlung depressiver Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung Typ 1 sollte die Einstellung und Überprüfung der Therapie durch einen Arzt erfolgen, der über klinische Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von affektiven Störungen verfügt.

Dosierung/Anwendung

Hinweise zur Einnahme
Latuda sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (mindestens 350 Kalorien).
Übliche Dosierung
Schizophrenie
Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 40 mg einmal täglich. Eine initiale Dosistitration ist nicht erforderlich. Die Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einem Dosisbereich von 40 mg/Tag bis 160 mg/Tag nachgewiesen.
Patienten sollten mit der niedrigsten effektiven Dosis behandelt werden. Für die meisten Patienten sollten daher Dosierungen von 40 bis 80 mg einmal täglich gewählt werden. Basierend auf einer individuellen klinischen Beurteilung können einige Patienten auch von Dosierungen über 80 mg täglich profitieren.
Die maximale Tagesdosis sollte 160 mg nicht überschreiten.
Bipolare Depression bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis von Latuda beträgt 20 mg und ist einmal täglich als Monotherapie oder als Begleittherapie mit Lithium oder Valproat zu verabreichen.
Für die weitere Behandlung wird ein Dosisbereich von 20–60 mg/Tag als Monotherapie oder als Begleittherapie zusammen mit Lithium oder Valproat empfohlen. Da das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen mit zunehmender Dosis steigt, sollten Patienten mit der niedrigsten wirksamen Dosis von Latuda behandelt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B und C) 40 mg/Tag nicht übersteigen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Dosis von Latuda sollte bei Patienten mit moderater und starker Nierenfunktionsstörung (ClKr ≥15 ml/min bis <50 ml/min) 40 mg/Tag nicht übersteigen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Latuda ist nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
Geschlecht
Eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik hat ergeben, dass die mittlere AUC von Latuda bei Frauen um 18% höher lag als bei Männern, und entsprechend fiel die scheinbare orale Clearance von Latuda bei Frauen geringer aus. Die mittlere Cmax von Latuda war bei Frauen und Männern ähnlich. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage des Geschlechts empfohlen.
Rasse
Wenngleich keine spezifische Pharmakokinetik-Studie zur Beurteilung der Wirkungen der Rasse auf den Verbleib von Latuda durchgeführt wurde, hat eine Untersuchung der Populationspharmakokinetik keine Hinweise auf klinisch bedeutsame rassebedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Latuda erbracht. Es wird keine Dosisanpassung von Latuda auf Grundlage der Rasse empfohlen.
Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Inhibitoren erhalten:
Wenn eine simultane Verabreichung von Latuda mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor wie Diltiazem erwogen wird, sollte die Dosis 40 mg/Tag nicht übersteigen. Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Inhibitor angewendet werden (z.B. Ketoconazol).
Dosierungsempfehlung für Patienten, die Latuda gleichzeitig mit potentiellen CYP3A4-Induktoren erhalten:
Latuda sollte nicht in Kombination mit einem starken CYP3A4-Induktor angewendet werden (z.B. Rifampin) (siehe Kontraindikationen; Interaktionen).

Kontraindikationen

Latuda ist bei allen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lurasidon Hydrochlorid oder einem der Bestandteile der Formulierung kontraindiziert. Die Anwendung von Latuda zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose
In Placebo-kontrollierten Studien wurde bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose unter ähnlichen atypischen Antipsychotika eine höhere Inzidenz von Todesfällen beobachtet als bei Patienten unter Placebo.
Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose zugelassen.
Malignes Neuroleptisches Syndrom
In Verbindung mit der Anwendung von Antipsychotika einschliesslich Latuda wurde über einen potentiell lebensbedrohlichen Symptomkomplex berichtet, der auch als Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird und sich in Hyperthermie, Muskelrigidität, autonomer Instabilität, Bewusstseinsveränderungen und erhöhten Serum-Creatinphosphokinase-Spiegeln äussert. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein.
Das Management eines MNS sollte umfassen: 1) sofortiges Absetzen der Antipsychotika und sonstiger Arzneimittel, die für die Begleittherapie nicht wesentlich sind; 2) intensive symptomatische Behandlung und medizinische Überwachung; und 3) Behandlung von gleichzeitigen ernsten medizinischen Problemen, für die spezifische Behandlungen zur Verfügung stehen. Es besteht keine allgemeine Einigkeit bezüglich spezifischer pharmakologischer Behandlungsregime im Fall eines MNS.
Falls ein Patient nach Erholung von einem MNS eine Antipsychotika-Behandlung benötigt, sollte die potentielle Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie sorgfältig überdacht werden. Wird die Behandlung wieder aufgenommen, ist der Patient engmaschig zu überwachen, da über ein Wiederauftreten von MNS berichtet wurde.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Fälle von kutanen und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Angiödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) oder Stevens-Johnson Syndrom äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Latuda beobachtet.
Bei Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom, Angioödem oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen soll Latuda sofort abgesetzt werden.
Dystonie
Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
Spätdyskinesie
Bei Spätdyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das mit potentiell irreversiblen, unwillkürlichen dyskinetischen Bewegungsabläufen einhergeht und bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika auftreten kann. Wenngleich die Prävalenz dieses Syndroms offenbar bei älteren Patienten, insbesondere älteren Frauen, am höchsten ausfällt, lässt sich anhand der Schätzdaten zur Prävalenz beim Einleiten der Antipsychotika-Behandlung nicht vorhersagen, bei welchen Patienten sich das Syndrom wahrscheinlich entwickeln wird. Es ist nicht bekannt, ob sich die einzelnen Antipsychotika im Hinblick auf ihr Potential, eine Spätdyskinesie zu induzieren, unterscheiden.
Angesichts dessen sollte Latuda so verordnet werden, dass das Risiko des Auftretens einer Spätdyskinesie auf ein Mindestmass beschränkt wird.
Falls sich bei einem Patienten unter Latuda Zeichen und Symptome einer Spätdyskinesie entwickeln, sollte ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Bei manchen Patienten kann jedoch trotz Vorliegen des Syndroms eine Behandlung mit Latuda nötig sein.
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Bei Patienten unter Behandlung mit atypischen Antipsychotika wurde über Hyperglykämie berichtet, in manchen Fällen von sehr starker Ausprägung und in Verbindung mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos von Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten sowie die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung verkompliziert.
Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus, bei denen eine Behandlung mit atypischen Antipsychotika eingeleitet wird, sollten regelmässig im Hinblick auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden.
Dyslipidämie
Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über unerwünschte Veränderungen der Lipidparameter berichtet.
Bei Patienten mit vorbestehenden Blutfettveränderungen sollten regelmässig Kontrollen durchgeführt werden. Lipidveränderungen sollten angemessen behandelt werden.
Gewichtszunahme
Bei Patienten unter atypischen Antipsychotika wurde über Gewichtszunahme berichtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.
Der Anteil der mit Latuda behandelten Patienten in Kurzzeit-, Placebo-kontrollierten Studien, mit einer Gewichtszunahme >7% betrug 4.8% vs. 3.3% in der Placebogruppe.
Hyperprolaktinämie
Wie andere Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung auf die Dopamin-D2-Rezeptoren führt Latuda zu einem Anstieg der Prolaktinspiegel.
Der Anteil von Patienten mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG lag bei 2.8% unter Latuda bzw. bei 1.0% unter Placebo. Der Anteil von Frauen mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG belief sich auf 5.7% der Patientinnen unter Latuda gegenüber 2.0% der Patientinnen unter Placebo. Der Anteil von Männern mit einem Anstieg der Prolaktinspiegel ≥5× ONG betrug 1.6% unter Latuda versus 0.6% unter Placebo.
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Während der Behandlung mit Antipsychotika wurde Leukopenie/Neutropenie beobachtet. Über Agranulozytose (einschliesslich tödlich verlaufener Fälle) wurde in Verbindung mit anderen Arzneimitteln dieser Klasse berichtet.
Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie zählen eine vorbestehende erniedrigte Anzahl von Leukozyten (WBC) sowie eine anamnestisch bekannte arzneimittelinduzierte Leukopenie/Neutropenie. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Leukopenie oder einer anamnestisch bekannten arzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie sollten in den ersten Therapiemonaten häufige Blutbildkontrollen (CBC) erfolgen. Latuda ist beim ersten Anzeichen einer Verminderung der Leukozytenzahl abzusetzen, wenn keine anderen ursächlichen Faktoren vorliegen.
Neutropenische Patienten sollten im Hinblick auf Fieber und andere Symptome oder Zeichen einer Infektion sorgfältig beobachtet werden. Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Zeichen ist unverzüglich eine Behandlung einzuleiten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000/mm3) sollte Latuda abgesetzt und bis zur Erholung eine Überwachung der Leukozytenzahl erfolgen.
Orthostatische Hypotonie und Synkope
Latuda kann eine orthostatische Hypotonie verursachen, möglicherweise aufgrund seiner antagonistischen Wirkung auf α1-adrenerge Rezeptoren.
Latuda sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, anamnestisch bekannter Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder Erkrankungen, die den Patienten für Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit Antihypertonika), vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalzeichen erwogen werden.
QTc-Verlängerung
Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Latuda Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern. In sämtlichen klinischen Studien wurden jedoch selbst bei Subgruppen mit erhöhtem kardialen Risiko keine bedeutsamen EKG-Veränderungen festgestellt (>60 msec vs Baseline oder QTc-Intervall >500 msec).
Krampfanfälle
Wie auch andere Antipsychotika sollte Latuda bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, z.B. Alzheimer-Demenz, vorsichtig angewendet werden. Die Prävalenz von Erkrankungen, die die Krampfschwelle herabsetzen, dürfte bei Patienten über 65 Jahren höher sein.
In kurzfristigen, placebokontrollierten Studien traten Krampfanfälle/Konvulsionen bei 0.13% (2/1508) der Patienten unter Latuda gegenüber 0.28% (2/708) der Patienten unter Placebo auf.
Suizid
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Neben depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung kann eine Depression auch begleitend bei Schizophrenie auftreten.
Psychotische Erkrankungen bringen grundsätzlich die Möglichkeit von Suizidversuchen mit sich. Begleitend zur pharmakologischen Therapie sollte stets eine engmaschige Überwachung von Hochrisikopatienten erfolgen. Ein gutes Patientenmanagement beinhaltet daher, die geringstmögliche Anzahl von Latuda-Filmtabletten zu verschreiben, um das Risiko einer Überdosierung zu vermindern.
Dysphagie
Die Anwendung von Antipsychotika wurde mit ösophagealer Dysmotilität und Aspiration in Verbindung gebracht. Eine Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Demenz. Latuda ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose indiziert und sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer Aspirationspneumonie besteht, nicht angewendet werden.

Interaktionen

Angesichts der primären ZNS-Effekte von Latuda sollte bei Anwendung in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.
Wirkung von Latuda auf andere Arzneimittel
Digoxin (P-gp-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis Digoxin (0,25 mg) erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Digoxin um rund 9% bzw. 13% gegenüber Digoxin allein. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
Midazolam (CYP3A4-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (120 mg/Tag) im Steady-State und einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam erhöhte die Cmax und AUC(0-24) von Midazolam um rund 21% bzw. 44% gegenüber Midazolam allein. Eine Dosisanpassung von Midazolam ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
Orale Kontrazeptiva (Östrogen/Progesteron): Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda (40 mg/Tag) im Steady-State mit einem oralen Kontrazeptivum (OK), das Ethinylestradiol und Norgestimat enthielt, führte im Vergleich zur OK-Gabe allein zu einer äquivalenten AUC(0-24) und Cmax von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Zudem waren die Spiegel des sexualhormonbindenden Globulins bei gleichzeitiger Verabreichung von Latuda und OK nicht nennenswert beeinflusst. Eine Dosisanpassung von OK ist bei gleichzeitiger Gabe mit Latuda nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Verabreichung von Latuda und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt Cytochrome P450 3A4 und kann die Plasmakonzentration von Latuda erhöhen. Während der Behandlung mit oralem Latuda sollte auf Grapefruitsaft verzichtet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Latuda
Latuda ist kein Substrat für CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP2E1-Enzyme. Dies legt nahe, dass eine Interaktion zwischen Latuda und Arzneimitteln, die diese Enzyme inhibieren oder induzieren, unwahrscheinlich ist.
Latuda wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert; eine Interaktion zwischen Latuda und starken oder moderaten Inhibitoren oder starken Induktoren dieses Enzyms wurde beobachtet (Tabelle 1). Latuda sollte nicht in Kombination mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet werden.
Tabelle 1: Zusammenfassung des Effekts von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Exposition gegenüber Latuda bei gesunden Probanden oder Schizophreniepatienten

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Latuda bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde keine Teratogenität beobachtet (siehe Präklinische Daten). Latuda sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das mögliche Risiko für den Feten rechtfertigt. Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Behandlung mit Latuda schwanger werden oder schwanger werden möchten.
Bei Neugeborenen, die während des dritten Schwangerschaftsdrittels gegenüber Antipsychotika exponiert waren, besteht nach der Geburt das Risiko von extrapyramidalen und/oder Entzugssymptomen. Bei diesen Neugeborenen wurde über Agitiertheit, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Fütterungsstörungen berichtet. Diese Komplikationen waren unterschiedlicher Ausprägung; in einigen Fällen waren die Symptome selbstlimitierend; in anderen Fällen dagegen mussten die Neugeboren auf Intensivstation versorgt und länger hospitalisiert werden.
Die Wirkung von Latuda auf die Wehentätigkeit und Geburt beim Menschen ist unbekannt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Latuda oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Lurasidon wurde in die Milch von Ratten ausgeschieden (siehe Präklinische Daten). Stillen sollte bei Frauen unter Behandlung mit Latuda nur dann erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Säugling rechtfertigt.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über einen potentiellen Effekt von Latuda auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität bei weiblichen Ratten (Estrus Zyklus Unregelmäßigkeiten) beobachtet, nicht jedoch bei Männchen (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Latuda kann mit Aktivitäten, die Konzentration und geistige Präsenz voraussetzen, interferieren. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist und der behandelnde Arzt die entsprechende Einschätzung mit dem Patienten besprochen und erläutert hat.

Unerwünschte Wirkungen

Schizophrenie
Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Somnolenz, Akathisie, Übelkeit und Parkinsonismus.
Bipolare Depression
Die bei Patienten unter Behandlung mit Latuda am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥5% und mindestens doppelt so häufig wie unter Placebo) waren Akathisie, Parkinsonismus und Somnolenz.
Nachstehend findet sich eine Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die auf gepoolten Daten basieren und nach Systemorganklassen gruppiert sind. Die Häufigkeit der in klinischen Studien gemeldeten UAWs wird nach Häufigkeitskategorien tabellarisch dargestellt.
Hierbei werden die folgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie.
Selten: Leukopenie, Neutropenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Gelegentlich: Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit, Angst, Insomnie, Unruhe, Depression.
Gelegentlich: Abnorme Träume, Apathie, Verwirrung, Feindseligkeit, Panikattacke, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken, vollendeter Selbstmord, Selbstmordversuch.
Selten: Schlafwandeln.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Akathisie, Schwindel, Dystonie, extrapyramidale Störung, Parkinsonismus, Somnolenz, Dyskinesie.
Gelegentlich: Spätdyskinesie, zerebrovaskulärer Insult, Konvulsion, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypoästhesie, Parästhesie, Synkope.
Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Krampfanfälle.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommen sehen.
Gelegentlich: Sehbehinderung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus, Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: AV-Block 1. Grades, Angina pectoris, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Selten: oberflächliche Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Hypersekretion, Erbrechen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dysphagie, Zungenerkrankung.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis, Influenza, oropharyngeale Schmerzen, Rhinitis, Harnwegsinfektionen, Virusinfektionen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus.
Gelegentlich: Hyperhidrose, Nesselsucht.
Selten: Angioödem.
Unbekannt: Stevens-Johnson Syndrom.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivität.
Skelettmuskulatur und Bindegewebe
Häufig: Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Steifigkeit, Myalgie.
Selten: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Harninkontinenz.
Selten: Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, unregelmässige Menstruation, erektile Dysfunktion.
Selten: Vergrösserung der Brustdrüse, Brustschmerzen, Galaktorrhoe.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Aspirationspneumonie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Pyrexie.
Gelegentlich: Asthenie, Gangstörung, Reizbarkeit, peripheres Ödem.
Selten: Plötzlicher Tod.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Lebersteatose, Gelbsucht.
Untersuchungen
Häufig: Blutprolaktin erhöht, Bluttriglyceride erhöht, CPK-Anstieg, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.
Gelegentlich: Blutdruck gesunken, Harnsäure im Blut erhöht, Körpertemperatur erhöht, Anzahl der weissen Blutkörperchen erhöht.
Selten: Elektrokardiogramm T-Wellen-Inversion.
Pädiatrische Daten
Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Jugendlichen mit Schizophrenie, die in einer Kurzzeitstudie über 6 Wochen behandelt wurden, stimmte generell mit dem überein, welches innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen wurden jedoch bei jugendlichen Patienten für Übelkeit (sehr häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig) beobachtet.
Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Kindern und Jugendlichen mit bipolarer Depression, die in einer Kurzzeitstudie über 6 Wochen behandelt wurden, stimmte generell mit dem überein, welches innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten für Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (häufig) und verminderten Appetit (häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig, nicht bekannt bzw. gelegentlich) beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Erfahrung beim Menschen
In klinischen Studien vor der Marktzulassung, an denen mehr als 2905 Patienten und/oder gesunde Probanden teilgenommen haben, wurde bei einem Patienten eine versehentliche oder absichtliche Überdosierung von Latuda festgestellt. Dieser Patient hatte schätzungsweise 560 mg Latuda eingenommen und erholte sich ohne Folgeerscheinungen. Bei diesem Patienten wurde die Behandlung für zwei weitere Monate wiederaufgenommen.
Management einer Überdosierung
Es ist ein zertifiziertes Giftkontrollzentrum hinzuzuziehen, um aktuelle Richtlinien und Beratung einzuholen. Da kein spezifisches Antidot für Latuda existiert, sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten. Der Patient ist bis zur Erholung einer engmaschigen medizinischen Überwachung und Kontrolle zu unterziehen.
Mit der kardiovaskulären Überwachung ist sofort zu beginnen, hierzu zählt auch eine durchgehende EKG-Überwachung im Hinblick auf eventuelle Arrhythmien. Falls eine Therapie mit Antiarrhythmika verabreicht wird, besteht bei Disopyramid, Procainamid und Chinidin die theoretische Gefahr einer zusätzlichen QT-Verlängerung, wenn diese bei Patienten mit einer akuten Überdosierung von Latuda angewendet werden. Auch die alphablockierenden Eigenschaften von Bretylium könnten diejenigen von Latuda noch verstärken, was zu einer problematischen Hypotonie führen könnte.
Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Massnahmen behandelt werden. Adrenalin und Dopamin sollten jedoch nicht eingesetzt werden, ebenso wenig wie andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da eine Betastimulation eine Hypotonie im Kontext einer Latuda-induzierten Alphablockade noch verschlimmern kann. Im Fall von schweren extrapyramidalen Symptomen sollte eine anticholinerg wirkende Medikation verabreicht werden.
Eine Magenspülung (bei bewusstlosen Patienten nach Intubation) sowie eine Gabe von Aktivkohle zusammen mit einem Laxativum sollten in Betracht gezogen werden.
Die Möglichkeit einer Schmerzlinderung, von Krampfanfällen oder einer dystonen Reaktion von Kopf und Hals nach einer Überdosierung könnte im Fall von induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko mit sich bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05AE05
Wirkungsmechanismus
Wie auch bei anderen Arzneimitteln mit Wirksamkeit bei Schizophrenie und bipolarer Depression ist der Wirkmechanismus von Lurasidon unbekannt. Die Wirksamkeit von Lurasidon bei Schizophrenie und bipolarer Depression wird auf die Kombination einer antagonistischen Aktivität an zentralen Dopamin-Typ-2-(D2-)Rezeptoren und Serotonin-Typ-2-(5HT2A-)Rezeptoren zurückgeführt.
Pharmakodynamik
In-vitro-Rezeptorbindungsstudien haben gezeigt, dass Lurasidon ein Antagonist mit hoher Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren (Ki = 0,994 nM) und die 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-, Serotonin-)Rezeptoren 5-HT2A (Ki = 0,47 nM) und 5-HT7 (Ki = 0,495 nM) sowie ein Antagonist mit moderater Affinität zu humanen α2C-adrenergen Rezeptoren (Ki = 10,8 nM), ein partieller Agonist von Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki = 6,38 nM) und ein Antagonist von α2A-adrenergen Rezeptoren (Ki = 40,7 nM) ist. Lurasidon besitzt eine geringe bzw. keine Affinität zu Histamin-H1- und Muskarin-(M1-)Rezeptoren (IC50 ≥1000 nM bzw. >1000 nM).
Klinische Wirksamkeit
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Latuda bei der Behandlung von Schizophrenie wurde im Rahmen von fünf kurzfristigen (6 Wochen), placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 38.4 Jahre, Bereich 18-72) nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Ein Arm mit aktiver Kontrolle (Olanzapin oder Quetiapin XR) wurde in zwei Studien eingeschlossen, um die Sensitivität der Assays zu untersuchen.
Studienergebnisse:
Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse für die primären Wirksamkeitsendpunkte

a Least Squares Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] (Standardfehler)
* Adjustierter p-Wert <0.05 (ausser für Olanzapin)
** nicht adjustierter p-Wert <0.05
Damit wurde die Wirksamkeit von Latuda bei Dosen von 40, 80, 120 und 160 mg/Tag nachgewiesen (Tabelle 2). In gepoolten Analysen schien die 120 mg Dosierung keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der 40 mg Dosierung aufzuweisen, aber die 160 mg Dosierung tendierte einen zusätzlichen Nutzen über alle tieferen Dosierungen aufzuzeigen. Die Trennung vom Placebo wurde zunächst zwischen Tag 3 und 14, mit persistierender Verbesserung bis zum Studienendpunkt jedes klinischen Versuchs beobachtet.
Eine Untersuchung von Subpopulationen auf Grundlage von Alter (es gab wenige Patienten im Alter von über 65 Jahren), Geschlecht und Rasse ergab keine eindeutigen Hinweise auf eine unterschiedliche Responsivität.
Daten zu pädiatrischen Patienten
Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie mit jugendlichen Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) (N=326) untersucht, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die Patienten wurden randomisiert mit einer von zwei Fixdosen von Lurasidon (40 oder 80 mg) einmal täglich oder Placebo behandelt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Gesamtpunktzahl auf der PANSS-Skala (Positive and Negative Syndrome Scale). Als wichtigster sekundärer Endpunkt wurde die Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Punktzahl auf der Skala «Klinischer Gesamteindruck - Schwere der Erkrankung» (CGI-S, Clinical Global Impression-Severity) erhoben. Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Im Durchschnitt ergab sich für die Dosis 80 mg/Tag kein zusätzlicher Nutzen gegenüber 40 mg/Tag. Die Resultate für den primären Wirksamkeitsendpunkt sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Resultate für den primären Endpunkt

* Adjustierter p-Wert ≤0.001
a Least Squares Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] (Standardfehler)
PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale
Bipolare Depression
Monotherapie
Die Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie wurde in einer 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 41,5 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen (N=485). Die Patienten wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–60 mg/Tag, Latuda 80–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.
In dieser Studie diente zur Beurteilung depressiver Symptome als primäre Bewertungsskala die «Montgomery Asberg Depression Scale» (MADRS), eine 10 Items umfassende, vom Arzt beurteilte Skala, die einen Gesamtscore von 0 (keine depressiven Merkmale) bis 60 (Höchstwert) liefert. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Beurteilungsinstrument war die Skala «Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness» (CGI-BP-S), einen durch den Arzt erfassten Fragebogen, auf dem der aktuelle Krankheitszustand des Patienten anhand einer 7-Punkte-Skala beurteilt wird, wobei höhere Werte einen höheren Schweregrad der Erkrankung anzeigen.
Latuda war Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen (Tabelle 4). In der hoch dosierten Gruppe (80–120 mg) wurde durchschnittlich keine bessere Wirksamkeit nachgewiesen als in der niedrig dosierten (20–60 mg). Unter Latuda 20–60 mg wurde in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS- und den CGI-BP-S-Score nachgewiesen, die für den Rest der Studie erhalten blieb. In beiden Gruppen mit flexibler Latuda-Dosierung fiel der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score signifikant höher aus (p < 0,001) als unter Placebo (Latuda 20–60 mg: 53%; Latuda 80–120 mg: 51%; Placebo: 30%). In beiden Latuda-Dosisgruppen wurde bei sieben der 10 MADRS-Items eine signifikant höhere Verbesserung erzielt als unter Placebo (p < 0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
Begleittherapie
Die Wirksamkeit von Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat wurde in zwei (N=340 und 342) 6-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit erwachsenen Patienten (mittleres Alter 42,6 Jahre; Bereich 18–74), welche die DSM-IV-TR-Kriterien für depressive Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung Typ I erfüllten (mit oder ohne Rapid-Cycling und ohne psychotische Symptome), nachgewiesen. Patienten, die während einer Behandlung mit Lithium oder Valproat fortbestehende Symptome hatten, wurden randomisiert einer flexiblen Dosierung von Latuda 20–120 mg/Tag oder Placebo ausgesetzt. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden bei der Baseline-Untersuchung sowie in den Wochen 1 bis 6 untersucht.
Das primäre Instrument für die Beurteilung depressiver Symptome war in dieser Studie die MADRS-Skala. Primärer Endpunkt war die Änderung im MADRS-Score in Woche 6 gegenüber dem Baseline-Wert. Das wichtigste sekundäre Instrument war die CGI-BP-S-Skala.
In einer Studie war Latuda als Begleittherapie zu Lithium oder Valproat dem Placebo bezüglich der Reduktion des MADRS- und des CGI-BP-S-Scores in Woche 6 überlegen. Unter Latuda + Lithium oder Valproat wurde in Woche 3 eine signifikante Differenz in Bezug auf den MADRS-Score und in Woche 2 eine signifikante Differenz in Bezug auf den CGI-BP-S-Score nachgewiesen. Beide Differenzen blieben für den Rest der Studie fortbestehen. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung ≥50% im MADRS-Score war in der Gruppe mit Latuda + Lithium oder Valproat (57%) signifikant höher (p = 0,008) als unter Placebo (42%). Latuda ging bei sechs der 10 MADRS-Punkte mit einer signifikant höheren Verbesserung einher als Placebo (p < 0,05). Die sekundären Endpunkte unterstützten die Überlegenheit von Latuda gegenüber Placebo.
Tabelle 4: Wirksamkeit von Latuda als Monotherapie und Begleittherapie in 6-wöchigen Studien

N = Anzahl der Probanden; VPA = Valproat
** P ≤0.01 relativ zu Placebo
In einer weiteren Studie zur Begleittherapie mit Lithium oder Valproat wurde in Woche 6 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Latuda und Placebo im Hinblick auf den primären Endpunkt (MADRS) beobachtet
Daten zu pädiatrischen Patienten
Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) untersucht, welche die Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen, fünfte Ausgabe (DSM-V) für eine Episode einer Major Depression im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne schnellem Episodenwechsel (Rapid Cycling) erfüllten und keine psychotischen Merkmale (N=350) aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert mit flexibel dosiertem Lurasidon 18–74 mg einmal täglich oder Placebo behandelt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 in der Gesamtpunktzahl auf der überarbeiteten Skala zur Bewertung von Depression bei Kindern (CDRS-R, Children's Depression Rating Scale, Revised). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Depressions-Score auf der Skala „Klinischer Gesamteindruck – Version für eine Bipolar-Störung, Schwere der Erkrankung“ (CGI-BP-S, Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness). Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Jedoch wurden der primäre und der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt von jüngeren Patienten (unter 15 Jahren) nicht erfüllt. Die um Placebo bereinigte LS Mean [Mittelwert der kleinsten Quadrate] Veränderung (95%-KI) vom Ausgangswert bis zur Woche 6 unter Verwendung der LOCF (Last Observation Carried Forward)-Methode bei der CDRS-R-Gesamtpunktzahl für die Lurasidon-Gruppe betrug -1.8 (-5.6, 2.0) für 10- bis 14-jährige Patienten und -8.6 (-12.4, -4.8) für 15- bis 17-jährige Patienten.
Tabelle 5: Pädiatrische Studie zur depressiven Phase einer bipolaren Störung: Gesamtpunktzahl auf der Skala CDRS-R und Depressions-Score (Depression) auf der CGI-BP-S-Skala - Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 - gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) für die Studie D1050326: Intent-to-Treat-Analyseset

N ist die Anzahl Studienteilnehmer.
(a) p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden um multiple Vergleiche bereinigt.
(b) Lurasidon-Dosen von 18.5, 37, 55.5, 74 mg entsprechen 20, 40, 60 resp. 80 mg Lurasidonhydrochlorid.

Pharmakokinetik

Die Wirkung von Lurasidon beruht primär auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Lurasidon verhält sich in einem Bereich von Tagesgesamtdosen zwischen 20 mg und 160 mg dosisproportional. Steady-State-Konzentrationen von Lurasidon werden innerhalb von 7 Tagen nach Einleiten von Latuda erreicht.
Absorption
Lurasidon wird resorbiert und erreicht innerhalb von etwa 1-3 Stunden Spitzenkonzentrationen im Serum. Schätzungsweise werden 9-19% der verabreichten Dosis resorbiert.
In einer Studie zur Auswirkung von Nahrung beliefen sich die mittlere Cmax und AUC von Lurasidon bei Verabreichung zusammen mit Nahrung auf etwa das 3- bzw. 2-Fache im Vergleich zu den jeweiligen Werten bei Einnahme auf nüchternen Magen. Die Exposition gegenüber Lurasidon war nicht beeinflusst, nachdem der Kaloriengehalt der Mahlzeit von 350 auf 1000 Kalorien gesteigert wurde, und erwies sich als unabhängig vom Fettgehalt. In klinischen Studien zum Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit von Latuda wurden die Patienten angewiesen, ihre tägliche Dosis zu einer Mahlzeit einzunehmen.
Distribution
Nach Gabe von 40 mg Latuda belief sich das mittlere (%VK) scheinbare Distributionsvolumen auf 6173 (17.2 l). Lurasidon wird stark an Serumproteine gebunden (~99%).
Metabolismus
Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Der wichtigste Biotransformationsweg besteht in oxidativer N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung. Lurasidon wird zu zwei aktiven Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei wesentlichen inaktiven Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) verstoffwechselt.
Elimination
Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) Eliminationshalbwertszeit auf 18 (7) Stunden. Nach einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Lurasidon lag die Gesamtausscheidung der Radioaktivität in Urin und Fäzes kombiniert bei ungefähr 89%, wobei rund 80% in den Fäzes und 9% im Urin wiedergefunden wurden. Nach Verabreichung von 40 mg Latuda belief sich die mittlere (%VK) scheinbare Clearance auf 3902 (18.0) ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Einzeldosis-Studie mit Latuda 20 mg fiel die mittlere AUC(0-letzte Messung) von Lurasidon bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um das 1,5-Fache, bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um das 1,7-Fache und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 3-Fache höher aus als bei gesunden, gematchten Probanden. Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter, moderater und starker Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,2- bzw. 1,3-Fache erhöht, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Latuda bei Patienten mit leichter, moderater und starker Nierenfunktionsstörung war die mittlere Cmax um 40%, 92% bzw. 54% erhöht, die mittlere AUC(0-∞) um 53%, 91% bzw. um das 2-Fache, jeweils im Vergleich zu gesunden gematchten Probanden.
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Latuda zur Behandlung der Schizophrenie wurden nicht genügend Patienten ab 65 Jahren aufgenommen, um ermitteln zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten mit Psychosen (65 bis 85 Jahre alt) fielen die Lurasidon-Konzentrationen (20 mg/Tag) ähnlich aus wie bei jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Lurasidon bei pädiatrischen Patienten wurde an 47 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren und 234 Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren untersucht. Lurasidon wurde als Lurasidonhydrochlorid in einer täglichen Dosis von entweder 20, 40, 80, 120 mg (6 bis 17 Jahre) oder 160 mg (nur 10 bis 17 Jahre) über bis zu 42 Tage verabreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen der erreichten Plasmakonzentration und dem Alter oder dem Körpergewicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lurasidon bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren war generell vergleichbar mit der bei Erwachsenen beobachteten.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Lurasidon hat sich im Ames-Test, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lungenzellen des chinesischen Hamsters (CHL) und im In-vivo-Mikrokerntest im Knochenmark der Maus als nicht genotoxisch erwiesen.
Karzinogenität
Es wurden Lebenszeit-Kanzerogenitätsstudien an ICR-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. In diesen Studien wurde Lurasidon oral in Dosen von 30, 100, 300 oder 650 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde bei männlichen Tieren von 1200 mg/kg/Tag reduziert) bei ICR-Mäusen und 3, 12 oder 36 mg/kg/Tag (die hohe Dosis wurde von 50 reduziert) bei Sprague-Dawley-Ratten appliziert.
In der Mausstudie wurde bei weiblichen Tieren unter allen Dosen eine erhöhte Inzidenz von malignen Brustdrüsentumoren und Hypophysenadenomen verzeichnet; die niedrigste untersuchte Dosis führte zu Plasmakonzentrationen (AUC), die dem 1.3-Fachen beim Menschen nach Erhalt der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag entsprach. Bei männlichen Mäusen wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 14-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine derartigen Tumoren beobachtet.
Bei weiblichen Ratten wurde unter den beiden höheren Dosen eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinomen festgestellt; die No-Effect-Dosis von 3 mg/kg produzierte Plasmaspiegel (AUC), die dem 0.4-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD entsprachen. Bei männlichen Ratten wurde bis zur höchsten untersuchten Dosis, die zu Plasmakonzentrationen (AUC) entsprechend dem 6-Fachen beim Menschen nach Erhalt der MRHD führte, keine Zunahme von Tumoren beobachtet.
Nach chronischer Applikation von Antipsychotika bei Nagern wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüse und Hypophyse dokumentiert. Man geht davon aus, dass diese prolaktinvermittelt sind. Die Relevanz dieser erhöhten Inzidenz von prolaktinvermittelten Hypophysen- oder Brustdrüsentumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Reproduktionstoxizität
Entwicklungstoxizität und Laktation
In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen, die während der Phase der Organogenese Lurasidon in Dosen von bis zu 25 bzw. 50 mg/kg/Tag erhalten haben, wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Diese Dosen entsprechen dem 1.5-Fachen (Ratten) bzw. 6-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche.
In einer Studie mit trächtigen Ratten, bei denen Lurasidon während der Phase der Organogenese sowie weiterhin bis zum Absetzen der Jungtiere in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag appliziert wurde, zeigten sich keine schädlichen Wirkungen auf die Entwicklung. Diese Dosis entspricht etwa der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche.
Lurasidon wurde bei Ratten während der Laktation in die Milch ausgeschieden.
Fertilitätsstörungen
Lurasidon wurde bei weiblichen Ratten in Dosen von 0,1, 1,5, 15 oder 150 mg/kg/Tag über 15 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung, während der Paarungsperiode und bis Tag 7 der Trächtigkeit oral appliziert. Unregelmässigkeiten des Östruszyklus waren ab einer Dosis von 1,5 mg/kg feststellbar; die No-Effect-Dosis von 0,1 mg/kg entspricht etwa dem 0.006-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 160 mg/Tag auf Grundlage der Körperoberfläche. Eine Beeinträchtigung der Fertilität zeigte sich nur unter der höchsten Dosis und erwies sich nach einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen als reversibel. Die No-Effect-Dosis hinsichtlich einer beeinträchtigten Fertilität lag bei 15 mg/kg, was ungefähr dem MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche entspricht.
Bei männlichen Ratten, die über 64 aufeinanderfolgende Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode mit Lurasidon in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (9-Faches der MRHD auf Grundlage der Körperoberfläche) oral behandelt wurden, zeigte sich keine beeinträchtigte Fertilität.
Studien an Jungtieren
In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Lurasidon in Dosen von 3, 30 und 150 (Männchen) oder 300 (Weibchen) mg/kg/Tag, verabreicht. Juvenile Tiere zeigten keine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lurasidon-bedingten Auswirkungen auf Körpergewicht, Futteraufnahme und klinische Beobachtungen aufzuweisen, welche auch in toxikologischen Untersuchungen an erwachsenen Ratten beobachtet wurden. Der NOAEL von 3 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 0.6-fache der maximalen Tagesdosis von 80 mg/Tag für Kinder und Jugendliche. Bei den Nachkommen der mit ≥30 mg/kg/Tag behandelten juvenilen Tieren fanden sich verringerte Geburts- und Körpergewichte/verringerte Gewichtszunahmen in der Postnatalphase. Die verringerten Geburts- und Körpergewichte der Jungen/verringerten Gewichtszunahmen, welche bei den Nachkommen der mit Lurasidon-HCl behandelten Tiere in der Postnatalphase beobachtet wurden, waren geringfügig und werden als innerhalb der biologischen Variationsbreite liegend eingestuft.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62785 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 28 oder 56 Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg, 80 mg und 120 mg [B]

Zulassungsinhaberin

Medius AG, 4132 Muttenz

Stand der Information

Juni 2021