Präklinische Daten

Systemische Toxizität
Nach wiederholter Gabe wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden Nebenwirkungen beobachtet, die eine Anzahl von Organen – vorwiegend Niere, Leber, Verdauungstrakt, Herz, Schilddrüse, lymphohämatopoetisches System, endokrines System, Geschlechtsorgane und Haut – betrafen. Diese Nebenwirkungen traten nach systemischen Expositionen auf, die im Bereich oder unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) lagen.
Veränderungen an Zähnen und Knochen und unerwünschte Wirkungen auf den Fortpflanzungsapparat waren bei jungen Tieren, in der Wachstumsphase und bei juvenilen Ratten ausgeprägter als bei adulten Tieren, was auf ein potentielles Risiko für Kinder und Jugendliche hinweist.
Genotoxizität und Karzinogenität
In Standarduntersuchungen in vitro und in vivo an Mäusen - wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Regorafenib gefunden. Der Metabolit M2 war hingegen positiv für Klastogenität in einem metabolisch aktivierten Testsystem mit V79 Chinesischen Hamsterzellen.
Zum kanzerogenen Potential von Regorafenib wurden keine Studien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine spezifischen Fertilitätsstudien durchgeführt. Eine potentielle unerwünschte Wirkung von Regorafenib auf die männliche und weibliche Fertilität kann dennoch erwartet werden, da bei Ratten und Hunden nach wiederholter Gabe nach Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) morphologische Veränderungen von Testes, Ovarien und Uterus festgestellt wurden. Die beobachteten Veränderungen waren nur teilweise reversibel.
Bei Kaninchen zeigte Regorafenib nach Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf dem AUC-Wert) einen Effekt auf die intrauterine Entwicklung. Am häufigsten traten Missbildungen des Harnwegssystems, des Herzens und der Hauptgefässe und des Skeletts auf.