Pharmakokinetik

Absorption
Tapentadol wird nach oraler Gabe schnell und vollständig absorbiert.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung einer Einzeldosis (nüchtern) beträgt aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus ca. 32%.
Maximale Serumkonzentrationen von Tapentadol werden typischerweise etwa 1,25 Stunden nach Dosierung beobachtet. Ein dosisproportionaler Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Tapentadol wurde im oralen therapeutischen Dosisbereich beobachtet.
Eine Multiple-Dosis-Studie (alle 6 Stunden) mit Dosen zwischen 75 und 175 mg Tapentadol zeigte eine Akkumulationsrate zwischen 1,4 und 1,7 für die Muttersubstanz und zwischen 1,7 und 2,0 für den Hauptmetaboliten Tapentadol-O-Glucuronid, die in erster Linie durch das Dosierungsintervall und die offensichtliche Halbwertszeit von Tapentadol und seines Metaboliten bestimmt wird.
Stady-state Serum Konzentrationen von Tapentadol werden am zweiten Tag der Behandlung erreicht.
Nahrungseffekte
Die AUC und Cmax nahmen um 25% bzw. 16% zu, wenn Palexia nach einem kalorienreichen Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde. Dem wurde keine klinische Relevanz beigemessen, da es unter die normale interpersonelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Tapentadol fällt. Palexia kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Tapentadol wird im gesamten Körper verteilt. Nach der intravenösen Applikation beträgt das Verteilungsvolumen (V) für Tapentadol 540 +/- 98 L. Die Serumproteinbindung ist niedrig und beläuft sich auf ca. 20%, hauptsächlich an Albumin gebunden.
Metabolismus
Ungefähr 97% der Muttersubstanz werden metabolisiert. Der wichtigste Stoffwechselweg bei Tapentadol besteht in der Konjugation mit Glucuronsäure zu einem Glucuronid. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 70% der Dosis als konjugierte Form in den Urin ausgeschieden (55% als Glucuronid und 15% als Sulfat von Tapentadol). Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase (UGT) ist das primäre an der Glucuronidierung beteiligte Enzym (hauptsächlich GT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 Isoformen). Insgesamt werden 3% des Arzneimittels in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden. Tapentadol wird zusätzlich durch CYP2C9 und CYP2C19 zu N-Desmethyl-Tapentadol (13%) und durch CYP2D6 zu Hydroxy-Tapentadol (2%) metabolisiert. Diese werden durch Konjugation weiter verstoffwechselt. Aus diesem Grund ist der durch das Cytochrom-P450-System vermittelte Arzneimittelmetabolismus weniger bedeutend als die Phase-2-Konjugation.
Keiner der Metabolite ist an der analgetischen Wirkung beteiligt.
Elimination
Tapentadol und seine Metabolite werden fast ausschliesslich (99%) über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Anwendung ist die Gesamtclearance 1530 +/- 177 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Menschen
Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol war bei älteren Patienten ähnlich wie bei jungen Erwachsenen. In der älteren Patientengruppe war die mittlere Cmax um 16% niedriger als bei jungen Erwachsenen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die AUC- und Cmax-Werte von Tapentadol waren bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion vergleichbar (von normal bis stark eingeschränkt). Im Gegensatz dazu wurde bei zunehmender Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Exposition (AUC) gegenüber Tapentadol-O-Glucuronid beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mässiger und starker Einschränkung der Nierenfunktion ist die AUC von Tapentadol-O-Glucuronid 1,5-, 2,5- beziehungsweise 5,5-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kam es nach Verabreichung von Palexia im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion zu einer höheren Exposition gegenüber Tapentadol und zu höheren Serumspiegeln. Das Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter für Tapentadol in der Gruppe mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion betrug im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion 1,7 beziehungsweise 4,2 für AUC; 1,4 beziehungsweise 2,5 für Cmax und 1,2 beziehungsweise 1,4 für t1/2. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Geschwindigkeit der Tapentadol-O-Glucuronid-Bildung niedriger.
Pharmakokinetische Interaktionen
Tapentadol wird in erster Linie über die Phase 2-Glucuronidierung metabolisiert und nur ein Bruchteil über oxidative Phase 1-Stoffwechselwege.
Da die Glucuronidierung ein System mit hoher Kapazität und niedriger Affinität ist, das auch im Krankheitsfall nicht leicht zu sättigen ist, und die therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen im Allgemeinen deutlich unterhalb der Konzentrationen liegen, die für eine potenzielle Hemmung der Glucuronidierung notwendig sind, ist die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen durch den Phase 2-Metabolismus gering. Dies wurde durch klinische pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionsstudien mit den Testarzneimitteln Naproxen und Probenecid verifiziert, bei denen es zu einem Anstieg der AUC von Tapentadol um 17% beziehungsweise 57% kam. Wurden Paracetamol und Acetylsalicylsäure gleichzeitig verabreicht, konnten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Tapentadol beobachtet werden.
In vitro-Studien konnten weder belegen, dass Tapentadol die Fähigkeit zur Hemmung noch zur Induzierung der Cytochrom-P450-Enzyme besitzt. Deshalb ist das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen, die durch das Cytochrom-P450-System vermittelt werden, unwahrscheinlich.
Die Pharmakokinetik von Tapentadol wurde nicht beeinflusst, wenn durch Omeprazol bzw. Metoclopramid der gastrische pH-Wert bzw. die gastrointestinale Motilität erhöht wurden.
Die Plasmaproteinbindung von Tapentadol ist gering (ungefähr 20%). Aus diesem Grund ist die Wahrscheinlichkeit für pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen durch Verdrängung aus der Proteinbindungsstelle niedrig.
Kinder und Jugendliche
Absorption
Bei Kindern und Jugendlichen wurden die maximalen Serumkonzentrationen zu einer ähnlichen Zeit wie für Erwachsene beobachtet, ohne altersbedingte Veränderungen.
Nahrungsmitteleffekte
Eine spezielle Studie zum Nahrungsmitteleffekt wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt. In der Phase-III-Studie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen wurde die Tapentadol- Lösung zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme gegeben.
Auf Grundlage von Wirksamkeitsdaten, die in der Phase-III-Studie bei Kindern und Jugendlichen gewonnen wurden, scheint die Wirkung von Nahrung keine klinische Relevanz zu haben. Palexia Lösung zum Einnehmen kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Das Verteilungsvolumen pro Altersgruppe bei Kindern nach oraler Verabreichung von Tapentadol und abgeleitet aus populationsbasierter pharmakokinetischer Modellierung (Pop PK) ist in der folgenden Tabelle gezeigt:

Parameter basieren auf einem neuen kombinierten Modell
Metabolismus
Bei Menschen im Alter von 5 Monaten oder mehr besteht ein ausgeprägter Metabolismus von Tapentadol.
Elimination
Die pädiatrische Clearance von Tapentadol nach oraler Verabreichung und abgeleitet aus Pop-PK-Modellierung für die verschiedenen Altersgruppen ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Parameter basieren auf einem neuen kombinierten Modell
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion und Leberfunktion
Palexia Lösung zum Einnehmen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion und Leberfunktion nicht untersucht.
Pharmakokinetische Interaktionen
Spezielle Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.