Pharmakokinetik

Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin ergab keinen Unterschied in Bezug auf die Kadcyla-Exposition basierend auf dem Krankheitsstatus (adjuvante Behandlung vs. Metastasierung).
Absorption
Kadcyla wird intravenös appliziert. Es wurden keine Studien mit anderen Applikationsformen durchgeführt.
Distribution
Wenn Kadcyla alle drei Wochen intravenös appliziert wird, zeigt es im Dosisbereich von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Patienten, die eine Dosis von 1,2 mg/kg oder darunter erhielten, war die Clearance beschleunigt.
Bei Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) μg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin 3,13 l und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.
In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93%. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.
Metabolismus
Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 und in Studie BO29738 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 (± 1,61 ng/ml) bzw. 4,71 (± 2,25) ng/ml.
In-vitro-Untersuchungen zum Metabolismus in humanen Lebermikrosomen lassen den Schluss zu, dass DM1, eine Komponente von Trastuzumab-Emtansin, überwiegend von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP3A5 metabolisiert wird.
Elimination
Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) nach intravenöser Applikation von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs betrug die Clearance von Kadcyla 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug etwa vier Tage. Nach mehrmaliger intravenöser Dosisgabe per Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Kadcyla festgestellt.
Ausgehend von der Analyse der Populations-PK wurden Körpergewicht, Albumin, die Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), die Abspaltung (Shedding) der extrazellulären Domäne (ECD) von HER2, die Trastuzumab-Konzentration zum Baseline-Zeitpunkt und AST als statistisch signifikante Co-Variablen der pharmakokinetischen Parameter von Trastuzumab-Emtansin identifiziert. Die Grössenordnung der Auswirkung dieser Co-Variablen auf die Trastuzumab-Emtansin-Exposition spricht allerdings gegen einen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Kadcyla-Exposition. In nicht-klinischen Studien werden Abbauprodukte von Trastuzumab-Emtansin, einschliesslich DM1, Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1, hauptsächlich in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden, während die Ausscheidung im Urin minimal ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit. Da es sich bei den meisten Patienten in den klinischen Studien mit Kadcyla um Frauen handelte, wurde die Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Kadcyla nicht formell evaluiert.
Leberfunktionsstörungen
Die Leber stellt ein Hauptausscheidungsorgan für DM1 und DM1-enthaltende Kataboliten dar. Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Kadcyla an Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs bei normaler Leberfunktion (n=10) bzw. leichter (Child-Pugh A; n=10) oder mittelstarker (Child-Pugh B; n=8) Leberinsuffizienz beurteilt.
·Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren niedrig und zwischen Patienten mit bzw. ohne Leberinsuffizienz vergleichbar.
·Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38% bzw. 67% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wurde Kadcyla nicht untersucht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Daten zur Populations-PK erhoben.
Nierenfunktionsstörungen
Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der Kreatinin-Clearance. Die Pharmakokinetik von Kadcyla bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance CrCl 60-89 ml/min, n=254) oder mittelstarker (CrCl 30 bis 59 ml/min, n=53) Niereninsuffizienz war vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n=361). Die pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) sind begrenzt (n=1), deshalb können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden.
Ältere Patienten
Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters. Was die Pharmakokinetik von Kadcyla anbelangte, ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Altersgruppen < 65 Jahre (n=577), 65-75 Jahre (n=78) und > 75 Jahre (n=16).