Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, muss die HER2-Positivität des Tumors entweder durch Nachweis einer übermässigen Expression des HER2-Proteins oder durch Genamplifikation bestätigt sein.
Infusionsbedingte Reaktionen
Die Therapie mit Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, bei denen Trastuzumab aufgrund infusionsbedingter Reaktionen (IRR) dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Verabreichung von Kadcyla abgeraten.
Infusionsbedingte Reaktionen, die durch mindestens eines der Symptome wie Hitzewallung mit Gesichtsrötung (Flushing), Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie gekennzeichnet waren, wurden in klinischen Studien mit Kadcyla beobachtet. Diese Symptome waren im Allgemeinen nicht stark (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb einiger Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion wieder ab. Bei Patienten mit einer schweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Therapie mit Kadcyla unterbrochen werden. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion ist die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung»).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurden keine Untersuchungen zur Anwendung von Kadcyla bei Patienten durchgeführt, bei denen Trastuzumab aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen dauerhaft abgesetzt worden war. Bei solchen Patienten wird von der Anwendung von Kadcyla abgeraten. In klinischen Studien, in denen Kadcyla appliziert wurde, sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegende, anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Die Patienten sind aufmerksam auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu beobachten. Es sind Arzneimittel zur Behandlung solcher Reaktionen sowie eine entsprechende Notfallausrüstung für den sofortigen Einsatz bereitzuhalten.
Pulmonale Toxizität
In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen, ausser bei Bestrahlungspneumonitis im Rahmen einer adjuvanten Behandlung. In diesem Fall ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen, wenn eine Bestrahlungspneumonitis ≥ Grad 3 oder aber Grad 2 ist und nicht auf die Standardbehandlung anspricht (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).
Bei Patienten mit Ruhedyspnoe infolge von Komplikationen fortgeschrittener Tumorerkrankungen, Begleitmorbiditäten und/oder die gleichzeitig eine Lungenbestrahlungstherapie erhalten, ist das Risiko pulmonaler Ereignisse erhöht. Bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis ist von der Einleitung einer Therapie mit Kadcyla abzusehen.
Hepatotoxizität
In klinischen Studien wurde Hepatotoxizität, überwiegend in Form asymptomatischer, vorübergehender Transaminaseerhöhungen beobachtet. Es wurden aber auch schwerwiegende hepatobiliäre Störungen, darunter noduläre regenerative Hyperplasien (NRH) der Leber und einige Fälle mit tödlichem Verlauf infolge einer medikamenteninduzierten Leberschädigung berichtet.
Vor Beginn der Behandlung sowie vor jeder Kadcyla-Dosis sollten Transaminasen und Bilirubin kontrolliert werden.
Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen >2,5x ONG oder Gesamtbilirubin >1,5x ONG, oder INR oder aPTT >1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen >3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von >2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
Anhand von Leberbiopsien wurden Fälle einer nodulären regenerativen Hyperplasie (NRH) der Leber festgestellt. NRH ist eine seltene Erkrankung der Leber, die von einer ausgedehnten gutartigen Transformation des Leberparenchyms zu kleinen regenerativen Nodi gekennzeichnet ist. NRH kann zu nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie führen. Die NRH-Diagnose kann nur histopathologisch bestätigt werden. Bei allen Patienten mit klinischen Symptomen einer portalen Hypertonie, ohne weitere Anzeichen einer Zirrhose und mit normalen Transaminasewerten sollte eine NRH in Betracht gezogen werden. Eine NRH sollte ebenfalls bei Patienten mit zirrhose-ähnlichen Veränderungen, im CT der Leber in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Wird eine NRH diagnostiziert, muss die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abgesetzt werden.
Linksventrikuläre Dysfunktion
Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf <40% erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22% der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49% Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um >10% gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6% der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49% auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
Hämorrhagie
Es sind Fälle von hämorrhagischen Ereignissen bei Anwendung von Kadcyla aufgetreten, darunter Hämorrhagien im Zentralnervensystem, in den Atemwegen und im Magendarmtrakt, einige davon mit tödlichem Ausgang. In manchen Fällen wurden die Patienten zudem mit Gerinnungs- oder Plättchenhemmern behandelt oder hatten eine Thrombozytopenie, in anderen Fällen gab es keine bekannten zusätzlichen Risikofaktoren. Bei diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, und falls eine gleichzeitige Anwendung als medizinisch notwendig erachtet wird, ist eine intensivere Überwachung zu erwägen.
Thrombozytopenie
Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher.
Patienten mit Thrombozytopenie (≤100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (<50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.
Neurotoxizität
In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über eine periphere Neuropathie, vorwiegend von Grad 1 und vom sensorischen Typ, berichtet. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (NCI CTCAE) vor Therapiebeginn teil. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 ist Kadcyla vorübergehend abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten müssen auf Anzeichen/Symptome von Neurotoxizität überwacht werden.
Extravasation
In klinischen Studien mit Kadcyla wurden sekundär zu einer Extravasation auftretende Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und äusserten sich in Erythem, Berührungsempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen traten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen eine epidermale Schädigung oder Nekrose nach Extravasation festgestellt. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für eine Kadcyla Extravasation bekannt. Die Infusionsstelle ist während der Applikation des Präparats genau hinsichtlich einer möglichen subkutanen Infiltration zu beobachten.
Ältere Patienten
Aufgrund unzureichender Daten kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Patienten der Altersgruppe ab 75 Jahren nicht ermittelt werden.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden mit Trastuzumab-Emtansin keine speziellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt. Es besteht jedoch die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Fertilität des Menschen durch Trastuzumab-Emtansin, basierend auf den Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien zur allgemeinen Toxizität von Trastuzumab-Emtansin und zu den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von DM1 als Inhibitor der Mikrotubuli.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Anwendung von Kadcyla die Möglichkeit einer Immunreaktion.
Insgesamt 1'243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1% (63/1'243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4% (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2% (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 3,7% (15/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund der geringen Inzidenz von ADA können keine Schlussfolgerungen zu den Auswirkungen von Antikörpern gegen Kadcyla auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla gezogen werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».