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Information for professionals for Kadcyla®:

Roche Pharma (Schweiz) AG

Dosierung/Anwendung

Zur Verhinderung von Medikationsfehlern sind unbedingt die Etiketten der Durchstechflaschen zu kontrollieren, damit sichergestellt ist, dass es sich bei dem vorbereiteten und applizierten Arzneimittel um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab handelt.
Die Therapie mit Kadcyla sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.
Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus haben, definiert als immunohistochemischer Score (IHC) von 3+ oder einen mit einem validierten Test bestimmten, Verhältniswert bei der In-situ- oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (ISH bzw. FISH) von ≥2,0.
Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen).
Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Extravasation»).
Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.
Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.
Behandlungsdauer
Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.
Patienten mit MBC sollten bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1 und 2 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.
Nachdem eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, sollte die Kadcyla-Dosis nicht wieder erhöht werden.
Tabelle 1: Dosisreduktionsplan

Dosisreduktionsplan	Dosisstufe
Anfangsdosis	3,6 mg/kg
Erste Dosisreduktion	3 mg/kg
Zweite Dosisreduktion	2,4 mg/kg
Notwendigkeit einer weiteren Dosisreduktion	Behandlung abbrechen

Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis

Richtlinien zur Dosisanpassung bei EBC
Unerwünschte Wirkung	Schweregrad	Anpassung der Behandlung
Erhöhte Alanintransaminase (ALT)	Grad 2-3 (> 3,0 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich der ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
Erhöhte Alanintransaminase (ALT)	Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt)	Kadcyla absetzen.
Erhöhte Aspartattransaminase (AST)	Grad 2 (> 3,0 bis ≤5× ULN am Tag der geplanten Behandlung)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzen.
	Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
	Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt)	Kadcyla absetzen.
Hyperbilirubinämie	TBILI > 1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag der geplanten Behandlung	Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
Hyperbilirubinämie	TBILI > 2× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt	Kadcyla absetzen.
Noduläre regenerative Hyperplasie (NRH)	Alle Grade	Kadcyla dauerhaft absetzen.
Thrombozytopenie	Grad 2-3 am Tag der geplanten Behandlung (25'000 bis < 75'000/mm3)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen benötigt, sollte eine Reduzierung der Dosis um eine Stufe erwogen werden.
Thrombozytopenie	Grad 4 zu einem beliebigen Zeitpunkt < 25'000/mm3	Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
Linksventrikuläre Dysfunktion	LVEF < 45 %	Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 45 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
	LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert*	Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEF bei < 50 % bleibt und sich nicht bis auf < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
	LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert*	Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
	LVEF ≥50 %	Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
Herzinsuffizienz	Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 2 einhergehend mit LVEF < 45 %	Kadcyla absetzen.
Periphere Neuropathie	Grad 3-4	Kadcyla erst applizieren, wenn eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten ist.
Pulmonale Toxizität	Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis	Kadcyla dauerhaft absetzen.
Bestrahlungspneumonitis	Grad 2	Kadcyla absetzen, wenn unter Standardbehandlung nicht reversibel.
Bestrahlungspneumonitis	Grad 3-4	Kadcyla absetzen.
Dosisanpassung bei Patienten mit MBC
Unerwünschte Wirkung	Schweregrad	Anpassung der Behandlung
Erhöhte Transaminase (AST/ALT)	Grad 2 (> 2,5 bis ≤5× ULN)	In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
	Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
	Grad 4 (> 20× ULN)	Kadcyla absetzen.
Hyperbilirubinämie	Grad 2 (> 1,5 bis ≤3× ULN)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
	Grad 3 (> 3 bis ≤10× ULN)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
	Grad 4 (> 10× ULN)	Kadcyla absetzen.
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI)	Serumtransaminasen > 3x ULN sowie gleichzeitig Gesamtbilirubin > 2× ULN	Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine andere wahrscheinliche Ursache für die Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen oder Begleitmedikationen.
Noduläre regenerative Hyperplasie (NRH)	Alle Grade	Kadcyla dauerhaft absetzen.
Thrombozytopenie	Grad 3 (25'000 bis < 50'000/mm3)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
Thrombozytopenie	Grad 4 (< 25'000/mm3)	Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
Linksventrikuläre Dysfunktion	Symptomatische CHF	Kadcyla absetzen.
	LVEF < 40 %	Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 40 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
	LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert	Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn sich die LVEF nicht bis auf innerhalb von 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
	LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert	Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
	LVEF > 45 %	Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
Pulmonale Toxizität	Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis	Kadcyla dauerhaft absetzen.
Periphere Neuropathie	Grad 3-4	Kadcyla erst applizieren, wenn eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten ist.

ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase, CHF = Congestive Heart Failure (Stauungsinsuffizienz), DILI = Drug-Induced Liver Injury (arzneimittelinduzierte Leberschädigung); LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVSD = linksventrikuläre systolische Dysfunktion, TBILI = Total Bilirubin (Gesamtbilirubin), ULN = Upper Limit of Normal (Obere Normgrenze).
* Vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion wurde Kadcyla nicht untersucht. Aufgrund der bekannten, unter der Gabe von Kadcyla beobachteten, Hepatotoxizität sollte die Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Kadcyla notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Aufgrund unvollständiger Daten ist keine Feststellung der potenziellen Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion möglich.
Ältere Patienten
Bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine geplante Dosis von Kadcyla ausgelassen wird, ist diese so rasch wie möglich zu applizieren; es sollte nicht bis zum nächsten geplanten Zyklus gewartet werden. Der Applikationsplan ist so anzupassen, dass zwischen den Dosen ein Zeitabstand von drei Wochen eingehalten wird. Die Infusion kann in der Geschwindigkeit appliziert werden, die der Patient zuletzt vertragen hat.

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