ZusammensetzungWirkstoffe
Riociguat.
Hilfsstoffe
Adempas 0.5 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Laktosemonohydrat (39.8 mg), Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Überzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.008 mg.
Adempas 1.0 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Laktosemonohydrat (39.2 mg), Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Überzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.016 mg.
Adempas 1.5 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Laktosemonohydrat (38.7 mg), Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Überzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.016 mg.
Adempas 2.0 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Laktosemonohydrat (38.2 mg), Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Überzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.016 mg.
Adempas 2.5 mg Filmtabletten enthalten: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Laktosemonohydrat (37.7 mg), Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Überzug: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172). Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.016 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenErwachsene
Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Adempas ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Kinder und Jugendliche
Adempas ist angezeigt für die Behandlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III und einem Körpergewicht von ≥50 kg in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/AnwendungDie Behandlung sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von CTEPH und PAH eingeleitet und überwacht werden.
Adempas ist zur oralen Einnahme bestimmt.
Erwachsene
Behandlungsbeginn
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Titration
Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
Erhaltungsdosis
Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
Im Falle einer Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
Pädiatrische Patienten mit PAH (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)
Adempas ist als Tablette für die pädiatrische Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥50 kg erhältlich. Adempas kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Behandlungsbeginn
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden.
Titration
Die Titration der Adempas-Dosis ist auf Basis des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit nach Ermessen des behandelnden Arztes durchzuführen. Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥90 mmHg in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren oder ≥95 mmHg in der Altersgruppe von 12 bis <18 Jahren und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf.
Fällt der systolische Blutdruck unter diese Werte, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter die oben angegebenen Werte fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
Erhaltungsdosis
Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden. Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
Spezielle Hinweise zur Anwendung
Zermörserte Tabletten
Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Unterbrechung der Behandlung
Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0.5 oder 1.0 mg dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.
Umstellungen zwischen Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Adempas
Vor der Anwendung von Adempas soll Sildenafil bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden oder Tadalafil bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern und Jugendlichen mindestens 72 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas soll bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.
Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80-15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas regelmässig überprüft werden.
Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP / P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas (siehe «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken CYP/P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten.
Kinder und Jugendliche
CTEPH
Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurden bei Patienten unter 18 Jahren mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern und Jugendlichen mit CTEPH wird daher nicht empfohlen.
PAH
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas bei Kindern unter 6 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern unter 6 Jahren mit PAH wird daher nicht empfohlen.
Raucherstatus
Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
·Anwendung von Adempas in Kombination mit:
·Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
·Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
·Anwendung von Adempas in Kombination mit Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (siehe «Interaktionen»).
·Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Kombination von Adempas mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.
Pulmonale Venenokklusion
Dilatatoren der Pulmonalgefässe können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenokklusion (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) signifikant verschlechtern. Die Anwendung von Adempas bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen. Sollten Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die Behandlung mit Adempas zu beenden.
Blutungen
Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Blutungen aus dem Respirationstrakt
Adempas erhöht das Risiko für (auch tödlich verlaufende) Blutungen aus dem Respirationstrakt, für welche Patienten mit PAH und CTEPH besonders disponiert sind. Der verschreibende Arzt sollte bei jedem Patienten regelmässig eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
Hypotonie
Adempas erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben könnte (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).
Die durch Adempas verursachte Hypotension kann die Organdurchblutung bei atherosklerotischen Erkrankungen wie cerebrovaskuläre Krankheit oder periphere Gefässerkrankung verschlechtern. Das Risiko und der Nutzen von Riociguat bei Patienten mit cerebrovaskulärer Krankheit oder peripherer Gefässerkrankung muss mit besonderer Vorsicht gegeneinander abgewogen werden.
Osteoporose
Adempas weist calciuretische Eigenschaften auf. Dadurch könnte das Osteoporoserisiko erhöht sein.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
Riociguat und spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren sind Modulatoren des intrazellulären cGMP. Ihr Wirkmodus ist unterschiedlich, klinisch wirken aber beide als Vasodilatatoren. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck zu erwarten. Die kombinierte Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Einnahme von Adempas mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Adempas dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe «Interaktionen»). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.
Nicht untersuchte Patientengruppen
Adempas wurde bei den folgenden Patientengruppen nicht geprüft. Seine Anwendung wird daher nicht empfohlen bei:
·Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <95 mmHg bei Behandlungsbeginn und Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <90 mmHg
·Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
·Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten
·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
Hilfsstoffe
Adempas enthält je nach Dosisstärke 37.70- 39.80 Laktose (als Laktosemonohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Adempas nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenInteraktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmass an Interaktionen in der pädiatrischen Population nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erhobenen Interaktionsdaten und die Warnhinweise im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sollten bei der Anwendung in der pädiatrischen Population berücksichtigt werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Nitrate
Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.
Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82 % erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA).
Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfälle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten
Patienten hin, z.B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationen des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).
Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC)
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Warfarin/Phenprocoumon
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.
In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.
Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Acetylsalicylsäure
In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas bei Erwachsenen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nahrungsmittel
Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen anderer Substanzen auf Riociguat
Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer, durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
Acetylsalicylsäure
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
Bosentan, das als mässig starker CYP3A4-Induktor beschrieben wurde, führte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Riociguat im Steady State um 27% ohne Einfluss auf die Wirksamkeit dieser Kombination.
Rauchen führt, vermutlich über Induktion der für den Riociguat Abbau relevanten Enzyme, zu einer um 50-60% reduzierten Riociguat Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern.
Bei Anwendung von Riociguat zusammen mit starken CYP-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) ist ebenfalls ein Rückgang der Plasmakonzentration von Riociguat zu erwarten.
Anwendung bei Rauchern
Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gleichzeitige Anwendung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
Antimykotika
Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als «Multi-Pathway-Inhibitor» für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.
Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)
In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A-Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als Pgp-Inhibitor.
Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 30%. Das Sicherheitsprofil bei HIV-Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.
Wenn die Behandlung mit Adempas bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas in Dosen von 1.0 mg oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten unter stabilen Adempas-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe «Pharmakokinetik») zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.
In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH des Magens erhöhen
Die Löslichkeit von Riociguat ist bei neutralem pH geringer als in saurem Milieu. Durch gleichzeitige Einnahme mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt erhöhen, kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert werden.
Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.
In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit Arzneimitteln, welche den pH des Magens erhöhen (z.B. Omeprazol) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe «Dosierung/Anwendung»). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas eingenommen werden.
Wirkungen von Riociguat auf andere Substanzen
In vitro Studien ergaben, dass Riociguat und sein Hauptmetabolit bei Konzentrationen, die den therapeutischen Plasmakonzentrationen entsprechen, weder Inhibitoren noch Induktoren wichtiger CYP-Isoformen (einschliesslich CYP3A4) oder Transportproteine (z.B. P-gp/BCRP) sind.
Dabei wurden in vitro die Cytochrom (CYP) Isoformen CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4 auf Inhibition getestet, und die CYP Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 auf Induktion. Die Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 und BSEP wurden in vitro auf Inhibition untersucht. Einzig die Hemmung von MRP3/4 bei 1 μM könnte im Hinblick auf Interaktionen allenfalls relevant sein.
In vivo wurde nachgewiesen, dass zwischen Riociguat und dem typischen CYP3A4-Substrat Midazolam keine gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen stattfinden.
Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas nicht schwanger werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.
Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas stehen kann. Adempas ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Adempas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Adempas bei stillenden Frauen vor. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Riociguat in die Muttermilch übergeht.
Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern darf Adempas während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob – unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter – auf die Behandlung mit Adempas verzichtet werden soll oder die Behandlung mit Adempas zu unterbrechen ist.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Beurteilung der Wirkungen von Riociguat auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin, jedoch wurden verringerte Hodengewichte beobachtet deren klinische Relevanz nicht bekannt ist (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas reagieren.
Unerwünschte WirkungenDie Sicherheit von Adempas bei Erwachsenen wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei 681 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Adempas (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Nausea, Diarrhoe und Erbrechen.
Bei Patienten mit CTEPH oder PAH, die mit Adempas behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Sicherheitsprofil von Adempas ist bei Patienten mit CTEPH und PAH ähnlich. Daher werden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die aus den placebokontrollierten 12- und 16-wöchigen klinischen Studien stammen, gepoolt nachfolgend präsentiert.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind, geordnet nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Gastroenteritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Blutungen (Epistaxis, Hämoptyse), Anämie (inkl. entsprechender Laborwerte).
Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (26.9%), Schwindel (19.8%).
Herzerkrankungen
Häufig: Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie (inkl. absinkender Blutdruck).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: verstopfte Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Dyspepsie (inkl. epigastrische Beschwerden und Aufstossen) (18.6%), Nausea (14.1%), Diarrhoe (12.0%), Erbrechen (10.2%).
Häufig: gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomen.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: periphere Ödeme (17.3%).
* Lungenblutung mit Todesfolge wurde in unkontrollierten Folgestudien zur Langzeitbeobachtung berichtet.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren über 24 Wochen in einer offenen, unkontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie bestand aus einer individuellen Dosistitrationsphase, beginnend mit 1 mg (gewichtsangepasst), über 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Riociguat bei pädiatrischen Patienten, die in einer Langzeit-Verlängerungsphase weiterbehandelt wurden, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsphase, waren Hypotonie (16,7%) und Kopfschmerzen (8,3%), die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.
Insgesamt stimmen die Sicherheitsdaten mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil überein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungÜber Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde bei Erwachsenen berichtet.
Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.
Im Falle einer Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen durchgeführt werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine aktive Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein.
Aufgrund seiner hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C02KX05
Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
Bindet Stickstoffmonoxid (NO) an das Enzym lösliche Guanylatcyklase (soluble guanylate cyclase, sGC), dann katalysiert sGC die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei Prozessen, die den Gefässtonus beeinflussen und von Bedeutung für Proliferation, Fibrosierung und Entzündungsreaktionen sind.
Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.
Riociguat besitzt einen dualen Wirkmodus. Einerseits verstärkt es die Wirkung von NO auf die sGC. Andererseits stimuliert Riociguat unabhängig von NO die sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle. Dadurch stellt Riociguat den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
CTEPH
In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden erwachsene Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
Primärer Endpunkt:
Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).
Langzeitbehandlung
Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie
durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
Die mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in CHEST-2 (28-wöchige Studienteilnahme in CHEST-1 und CHEST-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe 57 m und in der ehemaligen Placebogruppe 43 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in CHEST-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=237) betrug 53 m nach 12 Monaten (n=208), 48 m nach 24 Monaten (n=182) und 49 m nach 36 Monaten (n=117).
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach
3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
PAH
In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden erwachsene Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.
Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse III (54%) oder II (42%) der WHO eingestuft. Die 6MWD betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 363 m.
Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine «capped» individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.
Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten unter Riociguat-Monotherapie als auch in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoiden nachgewiesen.
Primärer Endpunkt:
Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.
In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).
Langzeitbehandlung
Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt betrug die Behandlungsexposition für 90% der Patienten ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), für 85% 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und für 70% der Patienten 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
Die mittlere Änderung der 6MWD zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in PATENT-2 (24-wöchige Studienteilnahme in PATENT-1 und PATENT-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe (IDT) 52 m, in der ehemaligen Placebogruppe 45 m und in der ehemaligen 1,0-1,5 mg Riociguat-Gruppe (CT) 52 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in PATENT-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=396) betrug 50 m nach 12 Monaten (n=347), 46 m nach 24 Monaten (n=311) und 46 m nach 36 Monaten (n=238).
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach
3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
Studien bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie
PATENT-CHILD
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
Einundzwanzig Patienten schlossen die vollständige 24-wöchige Behandlungsphase ab und 3 Patienten schieden aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig aus der Studie aus.
Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
·die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
·die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
·die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
Zwei Patienten wurden wegen Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.
Langzeitbehandlung pädiatrischer Patienten mit PAH
Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
Langzeitsicherheit bei PAH und CTEPH
Die Sicherheitsstudie EXPERT nach der Zulassung war eine globale, multizentrische, prospektive, unkontrollierte, nicht-interventionelle Kohortenstudie, an der 1282 mit Riociguat behandelte Patienten mit CTEPH (n = 956) und PAH (n = 326) teilnahmen, um die langfristige Arzneimittelsicherheit in der klinischen Praxis weiter zu untersuchen. Die gesamte Arzneimittelexposition betrug 1898 Personenjahre. Für 794/1282 Patienten (61,9%) wurde ein Beobachtungszeitraum von mindestens 21 Monaten angegeben.
Die Ergebnisse von EXPERT stimmen mit dem bestehenden Sicherheitsprofil von Riociguat aus früheren klinischen Studien für PAH und CTEPH überein.
Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PHIIP)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen auf Grund eines erhöhten Sterberisiko sowie eines erhöhten Risikos für das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowie aufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Riociguat nahmen (11% vs. 4%), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37% vs. 23%). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat wechselten (21%), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3%).
Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
PharmakokinetikAbsorption
Erwachsene
Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
Die Einnahme von Riociguat zusammen mit Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die AUC, während Cmax in geringem Umfang reduziert wurde (Senkung um 35%). Dies gilt als nicht klinisch relevant. Riociguat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pädiatrische Population
Kinder und Jugendliche erhielten die Riociguat-Tablette mit oder ohne Nahrung. Eine populationspharmakokinetische Modellierung hat gezeigt, dass Riociguat bei Kindern und Jugendlichen genauso wie bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung rasch resorbiert wird.
Pharmakokinetik von Riociguat in gesunden Erwachsenen (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
Patienten mit pulmonaler Hypertension haben eine erhöhte Riociguat Exposition und eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Erwachsenen aufgrund ihres erhöhten Alters, renaler Dysfunktion, reduzierter heptato-bilärer Clearance, als auch durch pathologische Veränderungen ihrer Grunderkrankung, z.B. eines reduzierten Cardiac Outputs, Lebershunts, etc.
Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
Distribution
Erwachsene
Die Plasmaproteinbindung ist beim erwachsenen Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
Pädiatrische Population
Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
Metabolismus
Erwachsene
Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
Pädiatrische Population
Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
Elimination
Erwachsene
Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
Als Hauptmetabolit M1 wurden 7-23% der Dosis über den Urin und 15-43% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die Metaboliten M3 (<2% der Dosis) und M4 (4-19% der Dosis) wurden ausschliesslich im Urin ausgeschieden.
Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
Pädiatrische Population
Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
Linearität/ Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
Nierenfunktionsstörungen
Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlechts-, ethnie- und gewichtsabhängige Unterschiede
Die pharmakokinetischen Daten lassen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Riociguat aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erkennen.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Bei Erwachsenen besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie
In Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden in Ratten und Hunden in erster Linie Wirkungen auf das Herz/Kreislaufsystem aufgrund der pharmakodynamischen Aktivität festgestellt. In vitro wurde eine Hemmung der Plättchenaggregation und in vivo bei Ratte und Maus eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Viele der in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf eine überschiessende pharmakodynamische Aktivität von Riociguat (relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur) zurückzuführen. Dazu gehören hämodynamische Wirkungen mit kompensatorischen Veränderungen des roten Blutbilds und der Nebennieren sowie gastrointestinale Störungen.
Bei rasch wachsenden juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
Mutagenität
In konventionellen Studien wurde keine Genotoxizität festgestellt.
Karzinogenität
Bei Ratten war Adempas bei einer systemischen Exposition bis zum Sechsfachen der humantherapeutischen Exposition nicht kanzerogen.
In der Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen wurden bei Expositionen im Bereich der humantherapeutischen Exposition eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität, Dysbiose und chronische Entzündungen, gefolgt von Schleimhautdegeneration und reaktiver Hyperplasie sowie von einer statistisch nicht signifikanten Zunahme intestinaler Tumoren beobachtet. Diese Abfolge von Ereignissen ist eine für Mäuse typische Reaktion auf Reize wie Entzündungen oder Degeneration; die Tumoren werden daher als nicht relevant für den Menschen betrachtet.
Generell unterschied sich der ebenfalls umfassend untersuchte demethylierte Hauptmetabolit in seinen Wirkungen qualitativ nur unwesentlich von der Muttersubstanz. Im Unterschied zu Riociguat bewirkte er bei hohen Dosen vor allem in Ratten Nierentoxizität mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 8 zur therapeutischen Exposition. Ein Risiko für den Menschen ist daher nicht zu erwarten.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem 7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden.
Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in 8-facher Höhe (AUCunbound) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MHRD) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber der 4-fachen Exposition (AUCunbound) der MHRD zu Aborten und fetaler Toxizität.
Toxizitätsprüfung mit juvenilen Tieren
Riociguat wurde bei juvenilen Ratten ab dem postnatalen Tag 6 über eine 3-monatige Behandlungsdauer untersucht. Das toxikologische Profil bei juvenilen Ratten war, wie bei adoleszenten und adulten Tieren, charakterisiert durch sekundäre Wirkungen infolge einer überschiessenden Pharmakodynamik. Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Nicht zutreffend.
Zulassungsnummer62903 (Swissmedic).
PackungenAdempas Filmtabletten 0,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 0,5 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 1,0 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 1,0 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 1,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 1,5 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 2,0 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 2,0 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 2,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 2,5 mg 84. (B)
ZulassungsinhaberinBayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationJuli 2023
|
