Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02KX05
Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
Bindet Stickstoffmonoxid (NO) an das Enzym lösliche Guanylatcyklase (soluble guanylate cyclase, sGC), dann katalysiert sGC die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei Prozessen, die den Gefässtonus beeinflussen und von Bedeutung für Proliferation, Fibrosierung und Entzündungsreaktionen sind.
Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.
Riociguat besitzt einen dualen Wirkmodus. Einerseits verstärkt es die Wirkung von NO auf die sGC. Andererseits stimuliert Riociguat unabhängig von NO die sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle. Dadurch stellt Riociguat den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
CTEPH
In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden erwachsene Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
Primärer Endpunkt:
Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).
Langzeitbehandlung
Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie
durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
Die mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in CHEST-2 (28-wöchige Studienteilnahme in CHEST-1 und CHEST-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe 57 m und in der ehemaligen Placebogruppe 43 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in CHEST-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=237) betrug 53 m nach 12 Monaten (n=208), 48 m nach 24 Monaten (n=182) und 49 m nach 36 Monaten (n=117).
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach
3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
PAH
In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden erwachsene Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.
Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse III (54%) oder II (42%) der WHO eingestuft. Die 6MWD betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 363 m.
Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine «capped» individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.
Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten unter Riociguat-Monotherapie als auch in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoiden nachgewiesen.
Primärer Endpunkt:
Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.
In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).
Langzeitbehandlung
Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt betrug die Behandlungsexposition für 90% der Patienten ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), für 85% 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und für 70% der Patienten 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
Die mittlere Änderung der 6MWD zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in PATENT-2 (24-wöchige Studienteilnahme in PATENT-1 und PATENT-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe (IDT) 52 m, in der ehemaligen Placebogruppe 45 m und in der ehemaligen 1,0-1,5 mg Riociguat-Gruppe (CT) 52 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in PATENT-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=396) betrug 50 m nach 12 Monaten (n=347), 46 m nach 24 Monaten (n=311) und 46 m nach 36 Monaten (n=238).
Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach
3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
Studien bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie
PATENT-CHILD
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
Einundzwanzig Patienten schlossen die vollständige 24-wöchige Behandlungsphase ab und 3 Patienten schieden aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig aus der Studie aus.
Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
·die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
·die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
·die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
Zwei Patienten wurden wegen Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.
Langzeitbehandlung pädiatrischer Patienten mit PAH
Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
Langzeitsicherheit bei PAH und CTEPH
Die Sicherheitsstudie EXPERT nach der Zulassung war eine globale, multizentrische, prospektive, unkontrollierte, nicht-interventionelle Kohortenstudie, an der 1282 mit Riociguat behandelte Patienten mit CTEPH (n = 956) und PAH (n = 326) teilnahmen, um die langfristige Arzneimittelsicherheit in der klinischen Praxis weiter zu untersuchen. Die gesamte Arzneimittelexposition betrug 1898 Personenjahre. Für 794/1282 Patienten (61,9%) wurde ein Beobachtungszeitraum von mindestens 21 Monaten angegeben.
Die Ergebnisse von EXPERT stimmen mit dem bestehenden Sicherheitsprofil von Riociguat aus früheren klinischen Studien für PAH und CTEPH überein.
Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PHIIP)
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen auf Grund eines erhöhten Sterberisiko sowie eines erhöhten Risikos für das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowie aufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Riociguat nahmen (11% vs. 4%), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37% vs. 23%). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat wechselten (21%), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3%).
Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).