Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.
Absorption
Perindopril
Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde.
Indapamid
Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.
Distribution
Perindopril
Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting Enzym.
Indapamid
Die Verteilung erfolgt über den gesamten Organismus; ausgehend von den Plasmakonzentrationen ergibt sich ein geschätztes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 79%. Weiterhin fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (intra-erythrozytäre Carboanhydrase).
Metabolismus
Perindopril
Perindopril ist ein Prodrug. Die biologische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Perindoprilat beträgt 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat wird Perindopril zu 5 weiteren, durchwegs inaktiven Metaboliten abgebaut. Maximale Plasmaspiegel von Perindoprilat werden nach 3-4 Stunden erreicht.
Da die Biotransformation von Perindopril Tosilat zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
Elimination
Perindopril
Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.
Indapamid
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlechtsspezifischer Unterschied
Indapamid
Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
Leberfunktionsstörungen
Perindopril
Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert.
Indapamid
Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor. Bei Zirrhosepatienten ist die Perindopril-Kinetik verändert; die Leber-Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Dennoch geht die gebildete Perindoprilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Nierenfunktionsstörungen
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.
Indapamid
Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Indapamid-Wert. Die Perindoprilat-Plasmakonzentrationen sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min signifikant höher, unabhängig davon, ob die Patienten an Niereninsuffizienz leiden oder ob es sich um ältere Patienten handelt.
Auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat verlangsamt.
Die Dialyse-Clearance von Perindopril beträgt 70 ml/min.
Ältere Patienten
Perindopril
Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert.
Indapamid
Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten liegt der Indapamid-Wert ca. 2,5 mal höher, wobei der Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) mit 1,25 mg Indapamid vergleichbar.